间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的临床研究进展

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2021.06.007

中华细胞与干细胞杂志(电子版) ›› 2021, Vol. 11 ›› Issue (06) : 365 -371. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2021.06.007

综述

间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的临床研究进展

吕林洁¹, 王长生², 王晓冰¹, 李忠³^,^†(

), 钱其军⁴

^1. 201805　上海细胞治疗集团医学中心
^2. 201112　上海交通大学附属仁济医院急诊科
^3. 201805　上海细胞治疗集团医学中心；201805　上海细胞治疗研究院；261044　潍坊，山东省潍坊市中医药研究院
^4. 201805　上海细胞治疗集团医学中心；201805　上海细胞治疗研究院；201805　上海大学附属孟超肿瘤医院

收稿日期:2021-02-25 出版日期:2021-12-01
通信作者: 李忠

Clinical progression of mesenchymal stem cells in the treatment of knee osteoarthritis

Linjie Lv¹, Changsheng Wang², Xiaobing Wang¹, Zhong Li³^,^†(), Qijun Qian⁴

^1. Medical Center of Shanghai Cell Therapy Group, Shanghai 201805, China
^2. Department of Emergency, Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong Uiversity, Shanghai 201112, China
^3. Medical Center of Shanghai Cell Therapy Group, Shanghai 201805, China; Shanghai Cell Therapy Research Institute, Shanghai 201805, China; Weifang Institute of Traditional Chinese Medicine, Weifang 261044, China
^4. Medical Center of Shanghai Cell Therapy Group, Shanghai 201805, China; Shanghai Cell Therapy Research Institute, Shanghai 201805, China; Shanghai Mengchao Cancer Hospital, Shanghai University, Shanghai 201805, China

Received:2021-02-25 Published:2021-12-01
Corresponding author: Zhong Li

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引用本文：

吕林洁, 王长生, 王晓冰, 李忠, 钱其军. 间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的临床研究进展[J]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2021, 11(06): 365-371.

Linjie Lv, Changsheng Wang, Xiaobing Wang, Zhong Li, Qijun Qian. Clinical progression of mesenchymal stem cells in the treatment of knee osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Cell and Stem Cell(Electronic Edition), 2021, 11(06): 365-371.

膝骨性关节炎是一种关节软骨退行性疾病，多见于中老年，表现为关节软骨退化、半月板磨损和骨赘形成。关节软骨因缺乏神经和关节微血管滋养，在发生退行性改变后很难自愈或修复。通常保守治疗收效甚微，晚期严重者只能采用关节置换。间充质干细胞（MSCs）因具有多向分化潜能和强大的旁分泌能力，被认为是理想的组织再生及修复物质。MSCs可来自脂肪、骨髓和脐带。一般经体外分离和扩增，通过MSCs的膝关节腔注射来改善关节炎症状。多年来，大量关于MSCs治疗膝骨性关节炎的临床试验验证了MSCs改善膝关节症状和功能的作用。本文通过Pubmed、国内万方数据库和clinicaltrials.gov，收集了2017 ~ 2020年MSCs治疗膝骨性关节炎的临床试验文献，就临床研究结果、治疗效果、存在的问题和发展前景进行了综述。

关键词: 间充质干细胞, 膝骨性关节炎, 腔内注射

Knee osteoarthritis characterized by articular cartilage degeneration, meniscus wear and osteophyte formation is a degenerative disease of articular cartilage that is common in middle-aged and elderly people. Because of the lack of nourishment of nerves and joint microvasculature, articular cartilage can hardly heal or repair itself after undergoing degenerative changes. The effect of conservative treatment is unsatisfactory, and joint replacement has to be taken in late-stage and severe cases. Mesenchymal stem cells (MSCs) are reliable materials for tissue regeneration and repair because of multilineage differentiation potential and strong paracrine capacity. MSCs can be derived from fat, bone marrow and umbilical cord. Generally, it is separated and amplified in vitro, and injected into the knee joint cavity to improve arthritic symptoms. Numerous clinical trials of MSCs in the treatment of knee osteoarthritis have demonstrated its efficacy. This article collects literature and clinical trials of MSCs in the treatment of knee osteoarthritis from 2017 to 2020, through Pubmed, domestic literature database and clinicaltrials.gov. We also review the clinical research results, treatment effects, existing problems and development prospects.

Key words: Mesenchymal stem cells, Knee osteoarthritis, Intra-articular injection

图1 2008 ~ 2020年注册的以关节腔内注射MSCs治疗KOA的临床试验项数（来源于clinicaltrial.gov网站）

图2 不同细胞来源在93项关节腔内注射间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的临床试验数量（源自clinicaltrial.gov）

表1 2017 ~ 2020年骨髓来源MSCs关节腔内注射治疗KOA的临床试验

细胞来源	入组人数	分组方式及使用细胞量	随访期	评估方式	研究结果	参考文献
自体骨髓	61	10 mL骨髓浓缩液	1周，1个月，6个月	X光片，VAS评分，WOMAC评分	VAS↓，WOMAC↓	14
自体骨髓	13	2次30.5×10⁶ MSCs，间隔1个月	1/7/14/28/60天，6/12/18/24个月	KOOS评分，MRI影像	KOOS↑，软骨增厚	15
自体骨髓	47	4×10⁷ MSCs；4×10⁷ MSCs+10 mLPRP	1/2/3/6/9/12个月	KOOS评分，ROM评分，关节腔液细胞因子检测	KOOS↑，ROM↑，IL-10↑	16
自体骨髓	12	低剂量1×10⁶ MSCs；中剂量1×10⁷ MSCs；高剂量5×10⁷ MSCs	2天，1/2/6周，3/6/12/24个月	KOOS评分，WOMAC评分，MRI影像	KOOS↑，WOMAC↓；低剂量组MRI观察到软骨修复	17
自体骨髓	60	第1周：10×10⁷ MSCs+8 mL PRP；之后的2周：每周8 mL PRP	3/6/12个月	VAS评分，WOMAC评分，X光片和MRI影像	VAS↓，WOMAC↓	18
自体骨髓	18	4×10⁷ MSCs，4×10⁷ MSCs+10 mL PRP	1/2/3/6/9/12个月	KOOS评分数据	KOOS↑	19
自体骨髓	48	5 ~ 7 mL骨髓浓缩液+ PRP；注射2 ~ 4 d后再注射3 mL PRP	6周，3/6/12/24个月	KSS评分，VAS评分，SF-12调查表，LEAS评分	KSS↑，VAS↓，SF-12改善，LEAS改善	20
自体骨髓	30	玻璃酸钠+10×10⁶ MSCs；玻璃酸钠+100×10⁶ MSCs	3/6/12个月，4年	VAS评分，WOMAC评分	VAS↓，WOMAC↓	21
自体骨髓	43	4×10⁷ MSCs	1周，3/6个月	VAS评分，WOMAC评分	VAS↓，WOMAC↓	22

表1 2017 ~ 2020年骨髓来源MSCs关节腔内注射治疗KOA的临床试验

细胞来源	入组人数	分组方式及使用细胞量	随访期	评估方式	研究结果	参考文献
自体骨髓	61	10 mL骨髓浓缩液	1周，1个月，6个月	X光片，VAS评分，WOMAC评分	VAS↓，WOMAC↓	14
自体骨髓	13	2次30.5×10⁶ MSCs，间隔1个月	1/7/14/28/60天，6/12/18/24个月	KOOS评分，MRI影像	KOOS↑，软骨增厚	15
自体骨髓	47	4×10⁷ MSCs；4×10⁷ MSCs+10 mLPRP	1/2/3/6/9/12个月	KOOS评分，ROM评分，关节腔液细胞因子检测	KOOS↑，ROM↑，IL-10↑	16
自体骨髓	12	低剂量1×10⁶ MSCs；中剂量1×10⁷ MSCs；高剂量5×10⁷ MSCs	2天，1/2/6周，3/6/12/24个月	KOOS评分，WOMAC评分，MRI影像	KOOS↑，WOMAC↓；低剂量组MRI观察到软骨修复	17
自体骨髓	60	第1周：10×10⁷ MSCs+8 mL PRP；之后的2周：每周8 mL PRP	3/6/12个月	VAS评分，WOMAC评分，X光片和MRI影像	VAS↓，WOMAC↓	18
自体骨髓	18	4×10⁷ MSCs，4×10⁷ MSCs+10 mL PRP	1/2/3/6/9/12个月	KOOS评分数据	KOOS↑	19
自体骨髓	48	5 ~ 7 mL骨髓浓缩液+ PRP；注射2 ~ 4 d后再注射3 mL PRP	6周，3/6/12/24个月	KSS评分，VAS评分，SF-12调查表，LEAS评分	KSS↑，VAS↓，SF-12改善，LEAS改善	20
自体骨髓	30	玻璃酸钠+10×10⁶ MSCs；玻璃酸钠+100×10⁶ MSCs	3/6/12个月，4年	VAS评分，WOMAC评分	VAS↓，WOMAC↓	21
自体骨髓	43	4×10⁷ MSCs	1周，3/6个月	VAS评分，WOMAC评分	VAS↓，WOMAC↓	22

表2 2017 ~ 2020年脂肪来源MSCs关节腔内注射治疗KOA的临床试验

细胞来源	入组人数	分组方式及使用细胞量	随访期	评估方式	研究结果	参考文献
自体脂肪	18	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量2×10⁷个MSCs 高剂量5×10⁷个MSCs	12/24/48/96周	WOMAC评分，SF-36调查表，NRS-11量表	高剂量组WOMAC↓，SF-36和NRS-11改善	27
自体脂肪	18	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量5×10⁷个MSCs 高剂量10×10⁷个MSCs	1/2/3/6个月，1/2年	WOMAC评分，KSS评分，KOOS评分，VAS评分，MRI影像	高剂量组所有评价指标改善	28
自体脂肪	30	1×10⁸个MSCs，单次注射 1×10⁸个MSCs，两次注射，间隔6个月 4×10⁶个MSC，五次注射，基线/1/2/3/6个月	1/3/6/12个月	NPRS评分，KOOS评分，WOMAC评分，MRI影像	两个剂量组所有评分改善，MRI影响观察到疾病缓解	29
自体脂肪	24	1×10⁸个MSCs	6个月	WOMAC评分，MRI影像	WOMAC↓；实验组软骨损伤无变化，对照组软骨损伤加重	30
自体脂肪	53	2次5×10⁷个MSCs，间隔3周	6/12/24个月	VAS评分，WOMAC评分，SF-36评分，MRI影像	WOMAC↓；实验组软骨体积增加	31
异体脂肪	18	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量2×10⁷个MSCs 高剂量5×10⁷个MSCs	1/3/4/8/12/24/36/48周	多模态磁共振成像；WOMAC评分；SF-36调查表	多模态MRI所有序列中改善；WOMAC↓；SF-36改善	32
异体脂肪	20	低剂量3.9×10⁶个MSCs高剂量6.7×10⁶个MSCs	第7/28天，3/6/9/12个月	VAS评分，WOMAC评分，MRI影像	VAS↓，WOMAC↓	33
异体脂肪	22	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量2×10⁷个MSCs 高剂量5×10⁷个MSCs 在第0周和第3周分别接受1次注射	12/24/48周	VAS评分，WOMAC评分，SF-36评分，软骨体积MRI	所有剂量组量表评分均改善，低剂量组改善较明显；低剂量组软骨体积轻微改善	34

表2 2017 ~ 2020年脂肪来源MSCs关节腔内注射治疗KOA的临床试验

细胞来源	入组人数	分组方式及使用细胞量	随访期	评估方式	研究结果	参考文献
自体脂肪	18	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量2×10⁷个MSCs 高剂量5×10⁷个MSCs	12/24/48/96周	WOMAC评分，SF-36调查表，NRS-11量表	高剂量组WOMAC↓，SF-36和NRS-11改善	27
自体脂肪	18	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量5×10⁷个MSCs 高剂量10×10⁷个MSCs	1/2/3/6个月，1/2年	WOMAC评分，KSS评分，KOOS评分，VAS评分，MRI影像	高剂量组所有评价指标改善	28
自体脂肪	30	1×10⁸个MSCs，单次注射 1×10⁸个MSCs，两次注射，间隔6个月 4×10⁶个MSC，五次注射，基线/1/2/3/6个月	1/3/6/12个月	NPRS评分，KOOS评分，WOMAC评分，MRI影像	两个剂量组所有评分改善，MRI影响观察到疾病缓解	29
自体脂肪	24	1×10⁸个MSCs	6个月	WOMAC评分，MRI影像	WOMAC↓；实验组软骨损伤无变化，对照组软骨损伤加重	30
自体脂肪	53	2次5×10⁷个MSCs，间隔3周	6/12/24个月	VAS评分，WOMAC评分，SF-36评分，MRI影像	WOMAC↓；实验组软骨体积增加	31
异体脂肪	18	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量2×10⁷个MSCs 高剂量5×10⁷个MSCs	1/3/4/8/12/24/36/48周	多模态磁共振成像；WOMAC评分；SF-36调查表	多模态MRI所有序列中改善；WOMAC↓；SF-36改善	32
异体脂肪	20	低剂量3.9×10⁶个MSCs高剂量6.7×10⁶个MSCs	第7/28天，3/6/9/12个月	VAS评分，WOMAC评分，MRI影像	VAS↓，WOMAC↓	33
异体脂肪	22	低剂量1×10⁷个MSCs 中剂量2×10⁷个MSCs 高剂量5×10⁷个MSCs 在第0周和第3周分别接受1次注射	12/24/48周	VAS评分，WOMAC评分，SF-36评分，软骨体积MRI	所有剂量组量表评分均改善，低剂量组改善较明显；低剂量组软骨体积轻微改善	34

表3 2017 ~ 2020年脐带源MSCs关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的临床试验

细胞来源	入组人数	分组及细胞量	随访期	评估方式	研究结果	参考文献
异体脐带	7	0.5×10⁷/mL细胞密度，500 μL/cm²软骨损伤面积	12/24周，1/3/7年	VAS评分，IKDC评分，MRI影像	第6个月时各评分达到最优改善；第3年时观察到软骨修复；7年观察期无不良反应	35
异体脐带	29	组1：1次2×10⁷ MSCs 组2：2次2×10⁷ MSCs，间隔6个月	1/4/8/12/24/36/52周	WOMAC评分，VAS评分，SF-36调查表，MRI影像	实验组2各评分明显改善，但两组MRI影像显示上并无明显区别	36

表3 2017 ~ 2020年脐带源MSCs关节腔内注射治疗膝骨性关节炎的临床试验

细胞来源	入组人数	分组及细胞量	随访期	评估方式	研究结果	参考文献
异体脐带	7	0.5×10⁷/mL细胞密度，500 μL/cm²软骨损伤面积	12/24周，1/3/7年	VAS评分，IKDC评分，MRI影像	第6个月时各评分达到最优改善；第3年时观察到软骨修复；7年观察期无不良反应	35
异体脐带	29	组1：1次2×10⁷ MSCs 组2：2次2×10⁷ MSCs，间隔6个月	1/4/8/12/24/36/52周	WOMAC评分，VAS评分，SF-36调查表，MRI影像	实验组2各评分明显改善，但两组MRI影像显示上并无明显区别	36

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Clinical progression of mesenchymal stem cells in the treatment of knee osteoarthritis

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