miR-340-5p调控PDE4D表达对胃癌细胞顺铂耐药性的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2023.06.004

目的

探讨miR-340-5p调控磷酸二酯酶4D（PDE4D）表达对胃癌细胞顺铂（DDP）耐药性的影响。

方法

将胃癌细胞AGS连续暴露于0.1 ~ 1 μg/mL DDP中来构建耐DDP的胃癌细胞系AGS/DDP，1、3、5、7 μg/mL DDP处理AGS、AGS/DDP细胞，CCK-8检测细胞活力及IC50；qRT-PCR检测miR-340-5p表达量；Western blot检测PDE4D蛋白表达水平；验证miR-340-5p与PDE4D靶向关系；分别将miR-340-5p mimics、siRNA PDE4D转染于AGS/DDP细胞，miR-340-5p mimics和pcDNA-PDE4D共转染于AGS/DDP细胞，将转染成功的AGS/DDP细胞以及未转染AGS/DDP细胞分别用5 μg/mL DDP处理，观察AGS/DDP细胞增殖、迁移和侵袭变化。两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析和SNK-q检验。

结果

与AGS细胞相比，AGS/DDP细胞在1、3、5、7 μg/mL DDP处理时的细胞活力升高，IC50值[（5.89 ± 0.27）比（1.46 ± 0.11）μg/mL]升高；与AGS细胞相比，AGS/ DDP细胞中miR- 340- 5p的表达（0.34 ± 0.17比1.00 ± 0.00）降低，而PDE4D蛋白水平（1.83 ± 0.11比0.25 ± 0.01）升高；PDE4D为miR-340-5p靶基因；过表达miR-340-5p或敲低PDE4D可抑制AGS/ DDP细胞增殖、迁移[（54.17 ± 4.12）比（26.00 ± 2.28）个、（55.00 ± 4.43）比（24.50 ± 2.07）个]与侵袭[（37.17 ± 3.19）比（19.33 ± 1.63）个、（38.33 ± 3.14）比（16.33 ± 1.63）个]；上调PDE4D表达可逆转过表达miR-340-5p对AGS/DDP细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用（P均< 0.05）。

结论

miR-340- 5p通过靶向下调PDE4D表达抑制AGS/DDP细胞增殖、迁移和侵袭，降低其对DDP的耐药性。

关键词: 胃癌, miR-340-5p, 磷酸二酯酶4D, 顺铂, 细胞增殖, 迁移, 侵袭

Objective

To investigate the effect of miR-340-5p regulating the expression of cAMPspecific 3', 5'-cyclic phosphodiesterase 4D (PDE4D) on the drug resistance of gastric cancer cells to cisplatin (DDP) .

Methods

The gastric cancer cell line AGS was continuously exposed to 0.1-1 μg/mL DDP to construct a DDP-resistant gastric cancer cell line named AGS/DDP. AGS and AGS/DDP cells were treated with 1, 3, 5, 7 μg/mL DDP, and cell viability and IC50 were detected by CCK-8; qRT-PCR was used to detect the expression of miR-340-5p; and Western blot was used to detect the PDE4D protein expression level; the targeting relationship between miR- 340- 5p and PDE4D was verified. At the same time, the miR-340-5p mimics and siRNA PDE4D were transfected into AGS/DDP cells respectively. The miR-340-5p mimics and pcDNA-PDE4D were co-transfected into AGS/DDP cells, the successfully transfected AGS/DDP cells and untransfected AGS/DDP cells were treated with 5 μg/mL DDP, and the changes of AGS/DDP cell proliferation, migration and invasion were observed. Independent sample t-test was used for comparison between two groups, and univariate analysis of variance and SNK-q test were used for comparison between multiple groups.

Results

Compared with AGS cells, the cell viability of AGS/DDP cells was increased when treated with 1, 3, 5, and 7 μg/mL DDP, and the IC50 value was significantly increased [ (5.89 ± 0.27) μg/ mL vs (1.46 ± 0.11) μg/mL, P < 0.05]; compared with AGS cells, the expression of miR-340-5p in AGS/ DDP cells was decreased (0.34 ± 0.17 vs 1.00 ± 0.00, P < 0.05), while the level of PDE4D protein was significantly increased (1.83 ± 0.11 vs 0.25 ± 0.01, P < 0.05) ; PDE4D was the miR- 340- 5p target gene; overexpression of miR-340-5p or knockdown of PDE4D inhibited proliferation, migration [ (54.17 ± 4.12) vs (26.00 ± 2.28), (55.00 ± 4.43) vs (24.50 ± 2.07) ] and invasion [ (37.17 ± 3.19) vs (19.33 ± 1.63), (38.33 ± 3.14) vs (16.33 ± 1.63) ] of AGS/DDP cells (P < 0.05) ; upregulation of PDE4D expression reversed the inhibitory effect of overexpression of miR-340-5p on proliferation, migration, and invasion of AGS/DDP cells (P < 0.05) .

Conclusion

MiR-340-5p inhibits the proliferation, migration and invasion of AGS/DDP cells by targeting down-regulation of PDE4D expression to reduce their resistance to DDP.

Key words: Gastric cancer, MiR-340-5p, cAMP specific 3', 5'-cyclic phosphodiesterase 4D, cisplatin, Cell proliferation, Migration, Invasion

表1 qRT-PCR引物序列

基因	序列（5'→3'）	预期扩增长度（bp））
miR-340-5p	上游TAAAGCAATGAGACTGATTAAA	271
	下游CGGAATTCGTGGCGACCGTGATACC
U6	上游CTCGCTTCGGCAGCACA	116
	下游AACGCTTCACGAATTTGCGT
PDE4D	上游ACCATTACCATGCTGATGTGGCCT	243
	下游ACACAGCCTCCAAAGCAGGTG
β-actin	上游CTGACTTCAACAGCGACACC	89
	下游TGCTGTAGCCAAATTCGTTG

表1 qRT-PCR引物序列

基因	序列（5'→3'）	预期扩增长度（bp））
miR-340-5p	上游TAAAGCAATGAGACTGATTAAA	271
	下游CGGAATTCGTGGCGACCGTGATACC
U6	上游CTCGCTTCGGCAGCACA	116
	下游AACGCTTCACGAATTTGCGT
PDE4D	上游ACCATTACCATGCTGATGTGGCCT	243
	下游ACACAGCCTCCAAAGCAGGTG
β-actin	上游CTGACTTCAACAGCGACACC	89
	下游TGCTGTAGCCAAATTCGTTG

表2 DDP对AGS、AGS/DDP细胞活力的影响（

±s）

分组	样本量	细胞活力（%）				IC50（μg/mL）
分组	样本量	1 μg/mL DDP	3 μg/mL DDP	5 μg/mL DDP	7 μg/mL DDP	IC50（μg/mL）
AGS	6	72.23 ± 4.12	57.65 ± 3.37	39.36 ± 2.08	14.26 ± 1.52	1.46 ± 0.11
AGS/DDP	6	89.33 ± 5.67	71.66 ± 4.28	51.39 ± 3.15	38.56 ± 2.95	5.89 ± 0.27
t值		5.980	6.307	7.824	17.926	37.610
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

表2 DDP对AGS、AGS/DDP细胞活力的影响（

±s）

分组	样本量	细胞活力（%）				IC50（μg/mL）
分组	样本量	1 μg/mL DDP	3 μg/mL DDP	5 μg/mL DDP	7 μg/mL DDP	IC50（μg/mL）
AGS	6	72.23 ± 4.12	57.65 ± 3.37	39.36 ± 2.08	14.26 ± 1.52	1.46 ± 0.11
AGS/DDP	6	89.33 ± 5.67	71.66 ± 4.28	51.39 ± 3.15	38.56 ± 2.95	5.89 ± 0.27
t值		5.980	6.307	7.824	17.926	37.610
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

表3 miR-340-5p和PDE4D在胃癌细胞AGS和DDP耐药细胞AGS/DDP中表达（

±s）

分组	样本量	miR-340-5p/U6	PDE4D mRNA	PDE4D/β-actin
AGS	6	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00	0.25 ± 0.01
AGS/DDP	6	0.34 ± 0.17	3.56 ± 0.39	1.83 ± 0.11
t'值		9.350	16.168	36.409
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表3 miR-340-5p和PDE4D在胃癌细胞AGS和DDP耐药细胞AGS/DDP中表达（

±s）

分组	样本量	miR-340-5p/U6	PDE4D mRNA	PDE4D/β-actin
AGS	6	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00	0.25 ± 0.01
AGS/DDP	6	0.34 ± 0.17	3.56 ± 0.39	1.83 ± 0.11
t'值		9.350	16.168	36.409
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

图1 PDE4D在AGS和AGS/DDP细胞中表达水平

图2 预测的miR-340-5p与PDE4D的结合位点

表4 Western blot检测上调miR-340-5p后PDE4D蛋白表达水平变化（

±s）

分组	样本量	AGS	AGS/DDP
对照	6	0.29 ± 0.02	1.95 ± 0.15
miR-NC	6	0.27 ± 0.03	1.90 ± 0.12
miR-340-5p mimic	6	0.12 ± 0.01^ab	0.33 ± 0.06^ab
F值		98.355	363.297
P值		< 0.001	< 0.001

表4 Western blot检测上调miR-340-5p后PDE4D蛋白表达水平变化（

±s）

分组	样本量	AGS	AGS/DDP
对照	6	0.29 ± 0.02	1.95 ± 0.15
miR-NC	6	0.27 ± 0.03	1.90 ± 0.12
miR-340-5p mimic	6	0.12 ± 0.01^ab	0.33 ± 0.06^ab
F值		98.355	363.297
P值		< 0.001	< 0.001

图3 上调miR-340-5p表达后AGS和AGS/DDP细胞中PDE4D蛋白表达情况

表6 qRT-PCR检测转染miR-340-5p mimic后AGS/DDP细胞中miR-340-5p和PDE4D mRNA表达变化（

±s）

分组	样本量	miR-340-5p/U6	PDE4D mRNA
对照	6	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00
miR-NC	6	1.02 ± 0.18	1.01 ± 0.12
miR-340-5p mimic	6	2.59 ± 0.21^ab	0.43 ± 0.07^ab
F值		195.132	106.891
P值		< 0.001	< 0.001

表6 qRT-PCR检测转染miR-340-5p mimic后AGS/DDP细胞中miR-340-5p和PDE4D mRNA表达变化（

±s）

分组	样本量	miR-340-5p/U6	PDE4D mRNA
对照	6	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00
miR-NC	6	1.02 ± 0.18	1.01 ± 0.12
miR-340-5p mimic	6	2.59 ± 0.21^ab	0.43 ± 0.07^ab
F值		195.132	106.891
P值		< 0.001	< 0.001

表7 上调miR-340-5p表达联合DDP对AGS/DDP细胞增殖的影响（

±s）

分组	样本量	OD450值
分组	样本量	24 h	48 h	72 h
DDP	6	1.21 ± 0.07	1.46 ± 0.05	1.64 ± 0.06
miR-NC+DDP	6	1.23 ± 0.11	1.48 ± 0.11	1.68 ± 0.10
miR-340-5p mimic+DDP	6	0.38 ± 0.05^ab	0.46 ± 0.08^ab	0.49 ± 0.07^ab
F值		226.624	305.288	470.975
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表7 上调miR-340-5p表达联合DDP对AGS/DDP细胞增殖的影响（

±s）

分组	样本量	OD450值
分组	样本量	24 h	48 h	72 h
DDP	6	1.21 ± 0.07	1.46 ± 0.05	1.64 ± 0.06
miR-NC+DDP	6	1.23 ± 0.11	1.48 ± 0.11	1.68 ± 0.10
miR-340-5p mimic+DDP	6	0.38 ± 0.05^ab	0.46 ± 0.08^ab	0.49 ± 0.07^ab
F值		226.624	305.288	470.975
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表8 上调miR-340-5p表达联合DDP对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（个，

±s）

分组	样本量	细胞迁移数目	细胞侵袭数目
DDP	6	54.17 ± 4.12	37.17 ± 3.19
miR-NC+DDP	6	56.67 ± 4.08	36.17 ± 3.00
miR-340-5p mimic+DDP	6	26.00 ± 2.28^ab	19.33 ± 1.63^ab
F值		134.425	82.898
P值		< 0.001	< 0.001

表8 上调miR-340-5p表达联合DDP对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（个，

±s）

分组	样本量	细胞迁移数目	细胞侵袭数目
DDP	6	54.17 ± 4.12	37.17 ± 3.19
miR-NC+DDP	6	56.67 ± 4.08	36.17 ± 3.00
miR-340-5p mimic+DDP	6	26.00 ± 2.28^ab	19.33 ± 1.63^ab
F值		134.425	82.898
P值		< 0.001	< 0.001

图4 光学显微镜下观察上调miR-340-5p表达联合DDP对AGS/DDP细胞迁移和侵袭的影响（结晶紫染色，×200）注：与DDP和转染miR-NC联合DDP干预的细胞比较，上调miR-340-5p表达联合DDP干预的AGS/DDP细胞迁移与侵袭的细胞数降低

表9 下调PDE4D表达联合DDP对AGS/DDP细胞增殖的影响（

±s）

分组	样本量	OD450值
分组	样本量	24 h	48 h	72 h
DDP	6	1.26 ± 0.08	1.48 ± 0.06	1.67 ± 0.09
siRNA-NC+DDP	6	1.24 ± 0.12	1.43 ± 0.13	1.62 ± 0.11
siRNA PDE4D+DDP	6	0.29 ± 0.05^ab	0.32 ± 0.09^ab	0.38 ± 0.06^ab
F值		230.509	279.176	400.852
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表9 下调PDE4D表达联合DDP对AGS/DDP细胞增殖的影响（

±s）

分组	样本量	OD450值
分组	样本量	24 h	48 h	72 h
DDP	6	1.26 ± 0.08	1.48 ± 0.06	1.67 ± 0.09
siRNA-NC+DDP	6	1.24 ± 0.12	1.43 ± 0.13	1.62 ± 0.11
siRNA PDE4D+DDP	6	0.29 ± 0.05^ab	0.32 ± 0.09^ab	0.38 ± 0.06^ab
F值		230.509	279.176	400.852
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表10 下调PDE4D表达联合DDP对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（个，

±s）

分组	样本量	细胞迁移数目	细胞侵袭数目
DDP	6	55.00 ± 4.43	38.33 ± 3.14
siRNA-NC+DDP	6	54.50 ± 3.78	36.67 ± 2.73
siRNA PDE4D+DDP	6	24.50 ± 2.07^ab	16.33 ± 1.63^ab
F值		143.757	135.033
P值		< 0.001	< 0.001

表10 下调PDE4D表达联合DDP对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（个，

±s）

分组	样本量	细胞迁移数目	细胞侵袭数目
DDP	6	55.00 ± 4.43	38.33 ± 3.14
siRNA-NC+DDP	6	54.50 ± 3.78	36.67 ± 2.73
siRNA PDE4D+DDP	6	24.50 ± 2.07^ab	16.33 ± 1.63^ab
F值		143.757	135.033
P值		< 0.001	< 0.001

图5 Western blot检测转染siRNA PDE4D后AGS/DDP细胞中PDE4D表达情况

图6 光学显微镜下观察下调PDE4D表达联合DDP对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（结晶紫染色，×200）注：与DDP和转染siRNA-NC联合DDP干预的细胞比较，下调PDE4D表达联合DDP干预的AGS/DDP细胞迁移和侵袭能力降低

表11 上调PDE4D表达逆转过表达miR-340-5p对AGS/DDP细胞增殖的影响

分组	样本量	OD450值
分组	样本量	24 h	48 h	72 h
DDP	6	1.28 ± 0.07	1.51 ± 0.05	1.69 ± 0.05
miR-NC+DDP	6	1.25 ± 0.11	1.46 ± 0.10	1.65 ± 0.11
miR-340-5p mimic+DDP	6	0.31 ± 0.05^ab	0.34 ± 0.04^ab	0.38 ± 0.06^ab
miR-340-5p mimics+pcDNA-NC+DDP	6	0.33 ± 0.06	0.37 ± 0.05	0.39 ± 0.07
miR-340-5p mimics+pcDNA-PDE4D+DDP	6	0.86 ± 0.11^cd	0.94 ± 0.12^cd	1.05 ± 0.12^cd
F值		201.211	302.752	340.370
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表11 上调PDE4D表达逆转过表达miR-340-5p对AGS/DDP细胞增殖的影响

分组	样本量	OD450值
分组	样本量	24 h	48 h	72 h
DDP	6	1.28 ± 0.07	1.51 ± 0.05	1.69 ± 0.05
miR-NC+DDP	6	1.25 ± 0.11	1.46 ± 0.10	1.65 ± 0.11
miR-340-5p mimic+DDP	6	0.31 ± 0.05^ab	0.34 ± 0.04^ab	0.38 ± 0.06^ab
miR-340-5p mimics+pcDNA-NC+DDP	6	0.33 ± 0.06	0.37 ± 0.05	0.39 ± 0.07
miR-340-5p mimics+pcDNA-PDE4D+DDP	6	0.86 ± 0.11^cd	0.94 ± 0.12^cd	1.05 ± 0.12^cd
F值		201.211	302.752	340.370
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表12 上调PDE4D表达逆转过表达miR-340-5p对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（个，

±s）

分组	样本量	细胞迁移数目	细胞侵袭数目
DDP	6	57.50 ± 4.50	39.50 ± 3.21
miR-NC+DDP	6	58.33 ± 3.72	38.33 ± 3.26
miR-340-5p mimic+DDP	6	26.00 ± 2.10^ab	18.33 ± 1.75^ab
miR-340-5p mimics+pcDNA-NC+DDP	6	24.83 ± 2.04	17.33 ± 1.50
miR-340-5p mimics+pcDNA-PDE4D+DDP	6	39.17 ± 3.37^cd	29.50 ± 2.34^cd
F值		147.266	105.354
P值		< 0.001	< 0.001

表12 上调PDE4D表达逆转过表达miR-340-5p对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（个，

±s）

分组	样本量	细胞迁移数目	细胞侵袭数目
DDP	6	57.50 ± 4.50	39.50 ± 3.21
miR-NC+DDP	6	58.33 ± 3.72	38.33 ± 3.26
miR-340-5p mimic+DDP	6	26.00 ± 2.10^ab	18.33 ± 1.75^ab
miR-340-5p mimics+pcDNA-NC+DDP	6	24.83 ± 2.04	17.33 ± 1.50
miR-340-5p mimics+pcDNA-PDE4D+DDP	6	39.17 ± 3.37^cd	29.50 ± 2.34^cd
F值		147.266	105.354
P值		< 0.001	< 0.001

图7 光学显微镜下观察上调PDE4D表达逆转过表达miR-340-5p对AGS/DDP细胞迁移与侵袭的影响（结晶紫染色，×200）注：与DDP和miR-NC+DDP干预比较，过表达miR-340-5p联合DDP干预的AGS/DDP细胞迁移与侵袭的细胞数降低；上调miR-340-5p和PDE4D表达联合DDP干预的AGS/DDP细胞迁移和侵袭能力高于过表达miR-340-5p联合DDP干预和转染miR-340-5p mimics+pcDNA-NC联合DDP干预的细胞

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