Her2/Hes1在肠型胃癌Correa级联反应3个病理阶段中的表达及意义

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2024.06.001

中华细胞与干细胞杂志(电子版) ›› 2024, Vol. 14 ›› Issue (06) : 321 -327. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2024.06.001

论著

Her2/Hes1在肠型胃癌Correa级联反应3个病理阶段中的表达及意义

刘先勇¹^,^†(

), 秦东梅², 张若梅¹, 李俊娇¹, 孟春芹¹, 邬明歆¹, 王玉红¹, 赵新鲜¹, 徐瑞联¹, 洪文文¹, 马玲¹, 仇玮², 周宇³

1.211100 南京，南京医科大学附属江宁医院中西医结合科
2.211100 南京，南京医科大学附属江宁医院病理科
3.211100 南京，南京医科大学附属江宁医院中心实验室

收稿日期:2024-08-16 出版日期:2024-12-01
通信作者: 刘先勇
基金资助:
南京市卫生科技发展专项资金项目（YKK22225）

Expression and significance of Her2/Hes1 in three pathological stages of Correa cascade in intestinal gastric cancer

Xianyong Liu¹^,^†(), Dongmei Qin², Ruomei Zhang¹, Junjiao Li¹, Chunqin Meng¹, Mingxin Wu¹, Yuhong Wang¹, Xinxian Zhao¹, Ruilian Xv¹, Wenwen Hong¹, Ling Ma¹, Wei Qiu², Yu Zhou³

1.Integrated TCM & Western Medicine Department，Jiangning Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 211100， China
2.Department of Pathology，Jiangning Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 211100， China
3.Central Laboratory， Jiangning Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 211100， China

Received:2024-08-16 Published:2024-12-01
Corresponding author: Xianyong Liu

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引用本文：

刘先勇, 秦东梅, 张若梅, 李俊娇, 孟春芹, 邬明歆, 王玉红, 赵新鲜, 徐瑞联, 洪文文, 马玲, 仇玮, 周宇. Her2/Hes1在肠型胃癌Correa级联反应3个病理阶段中的表达及意义[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(06): 321-327.

Xianyong Liu, Dongmei Qin, Ruomei Zhang, Junjiao Li, Chunqin Meng, Mingxin Wu, Yuhong Wang, Xinxian Zhao, Ruilian Xv, Wenwen Hong, Ling Ma, Wei Qiu, Yu Zhou. Expression and significance of Her2/Hes1 in three pathological stages of Correa cascade in intestinal gastric cancer[J/OL]. Chinese Journal of Cell and Stem Cell(Electronic Edition), 2024, 14(06): 321-327.

目的

探讨人表皮生长因子受体2 （Her2）和Split多毛增强子1 （Hes1）在Correa级联反应慢性浅表性胃炎（CSG）-肠上皮化生（IM）-肠型胃癌（IGC）中的表达及IGC发病的分子机制。

方法

运用免疫组织化学（IHC）法检测30例CSG、41例IM以及135例IGC标本中Her2及Hes1蛋白的表达水平；运用Western blot检测人胃黏膜上皮细胞GES-1、人IGC细胞株NCl-N87及MKN74中蛋白的表达水平；观察CSG胃腺体中Her2及Hes1蛋白的分布位置，比较它们在胃腺体小凹、峡部、颈部、基底部、IM、IGC及不同细胞株中表达不同。多组间均值比较采用单因素方差分析，事后两两比较采用LSD法进行分析。两组中位数比较采用Mann- Whitney U检验，多组中位数比较采用Kruskal-Wallis （KW）H检验，并采用Bonferroni校正，相关性统计采用Spearman秩分析。

结果

IHC法检测结果显示，与小凹比较，峡部、颈部、基底部、IM及IGC的Her2 （+++）表达降低[1 （3.3 %），0 （0.0 %），0 （0.0 %），4 （9.8 %），10 （7.4%）比14 （46.7%）；P均＜ 0.05］；峡部与IM中Her2的表达居中，均高于颈部、基底部及IGC （P ＜ 0.001）；颈部、基底部及IGC中Her2的表达最弱，三者之间比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。与小凹比较，峡部、颈部、基底部、IM及IGC的Hes1表达（++）升高[9 （30.0%），4 （13.3%），21 （51.2%），39 （28.9%）比0 （0.0%）；P均＜ 0.05］；基底部中Hes1的表达最强，高于峡部、颈部、IM及IGC （P ＜ 0.01）；IM与IGC中Hes1的表达分别强于峡部与颈部（P ＜0.05）；IM与IGC、峡部与颈部中Hes1的表达差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。Her2/Hes1在小凹、峡部、颈部、基底部、IM及IGC中的表达均呈负相关（r_s = - 0.794，r_s = - 0.300，r_s = - 0.834，r_s = - 0.921，r_s = - 0.258，rs = - 0.528，P 均＜ 0.05）。Western blot检测结果显示，Her2/Hes1在GES- 1、NCl-N87及MKN74中的表达均呈负相关（r_s = - 0.776，r_s = - 0.671，r_s = - 0.614，P 均＜0.05）。

结论

Correa级联反应CSG到IM最终发展至IGC进程中，Her2与Hes1蛋白呈负相关表达；与小凹比较，Her2随病程进展表达逐渐减少，Hes1的表达适度上调。

关键词: 人类表皮生长因子受体2, Split多毛增强子1, Correa级联反应, 肠型胃癌, 负相关

Objective

To investigate the expression of human epidermal growth factor receptor 2 （Her2） and Split hairy enhancer 1 （Hes1） among chronic superficial gastritis （CSG）-intestinal metaplasia （IM）-intestinal type gastric cancer （IGC） in Correa cascade， exploring the molecular mechanism of IGC pathogenesis.

Methods

Immunohistochemistry （IHC） was used to detect the expression levels of Her2 and Hes1 proteins in 30 CSG， 41 IM， and 135 IGC specimens.Western blot was used to detect the expression levels of these two proteins in the gastric epithelial cells GES-1， human IGC cell lines NCl-N87， and MKN74. The spatial location information of Her2 and Hes1 proteins in CSG gastric gland was observed， their different expressions in the gastric pit，isthmus， neck， basal regions， IM， IGC， and different cell lines were compared One-way analysis of variance was used for comparison of means among multiple groups， and LSD t test was used for post hoc pairwise comparisons. Mann-Whitney U test was used to compare the medians of two groups， and Kruskal-Wallis （KW） H test was used to compare the medians of multiple groups with Bonferroni correction. Spearman rank analysis was used for correlation statistics.

Results

IHC results showed that the expression of Her2 （+++） in the isthmus， neck， basal region， IM and IGC was lower than that in the pit [1（3.3 %），0（0.0 %），0（0.0 %），4（9.8 %），10（7.4 %） vs 14（46.7 %）；all P ＜ 0.05］.The expressions of Her2 in the isthmus and IM was moderate， both higher than that in the neck， base，and IGC （P ＜ 0.001）. The expression of Her2 was the weakest in the neck， base， and IGC， and there was no significant difference among them （P ＞ 0.05）. The expression of Hes1 （++） in the isthmus，neck， basal region， IM and IGC was higher than that in the pit [9（30.0 %），4（13.3 %），21（51.2 %），39（28.9 %）比0（0.0 %）； all P ＜ 0.05］. The expression of Hes1 is strongest in the basal region，higher than that in the isthmus， neck， IM and IGC （P ＜ 0.001）. The expression of Hes1 in IM and IGC was stronger than that in the isthmus and neck， respectively （P ＜ 0.05）. There was no significant difference of the expression of Hes1 between IM and IGC， and between isthmus and neck （P ＞ 0.05）.The expression of Her2/Hes1 was significantly negatively correlated in the pit， isthmus， neck， basal region， IM， and IGC （r_s = - 0.794， r_s = - 0.300， r_s = - 0.834，r_s = - 0.921， r_s = - 0.258， r_s = - 0.528，all P ＜ 0.05）. Western blot results revealed that the expression of Her2/Hes1 was significantly negatively correlated in GES-1， NCl-N87 and MKN74 （r_s = - 0.776， r_s = - 0.671， r_s = - 0.614， all P ＜ 0.05）.

Conclusions

In the Correa cascade from CSG to IM， eventually progressing to IGC，Her2 and Hes1 proteins exhibited a negative correlation. Compared with the pit， Her2 expression was gradually decreased with the progression of the disease， while Hes1 expression was moderately upregulated.

Key words: Her2, Hes1, Correa cascade, Intestinal-type gastric cancer, Negative correlation

图1 IHC法检测Her2/Hes1及Ki67在胃腺体中的表达（×100）注：A为小凹，B为峡部，C为颈部，D为基底部，Her2有促进小凹上皮分化的作用，强烈表达的Her2没有促进小凹上皮增殖，但却下调了Hes1表达，促进峡部干细胞向小凹上皮细胞分化

表1 Her2/Hes1在胃腺体、IM及IGC中的表达[n （%）］

分组	例数	Her2					Hes1
分组	例数	-	+	++	+++	P值	-	+	++	+++	P值
小凹	30	1（3.3）	8（26.7）	7（23.3）	14（46.7）		21（70.0）	9（30.0）	0（0.0）	0（0.0）
峡部	30	2（6.7）	9（30.0）	18（60.0）	1（3.3）	0.014^a	1（3.3）	20（66.7）	9（30.0）	0（0.0）	＜0.01^a
颈部	30	25（83.3）	5（16.7）	0（0.0）	0（0.0）	＜0.001^a	0（0.0）	26（86.7）	4（13.3）	0（0.0）	＜0.05^a
						＜0.001^b					＞0.05^b
基底部	30	26（86.7）	4（13.3）	0（0.0）	0（0.0）	＜0.001^a	0（0.0）	3（10.0）	4（13.3）	23（76.7）	＜0.001^a
						＜0.001^b					＜0.001^b
						＞0.05^c					＜0.001^c
IM	41	4（9.8）	21（51.2）	12（29.3）	4（9.8）	0.001^a	3（7.3）	10（24.4）	21（51.2）	7（17.1）	＜0.001^a
						＞0.05^b					0.002^b
						＜0.001^c					＜0.001^c
						＜0.001^d					＜0.001^d
IGC	135	99（73.3）	11（8.1）	15（11.1）	10（7.4）	＜0.001^a	25（18.5）	28（20.7）	39（28.9）	43（31.9）	＜0.001^a
						＜0.001^b					0.011^b
						＞0.05^c					＜0.05^c
						＞0.05^d					＜0.001^d
						＜0.001^e					＞0.05^e
H值		126.700					91.785
P值		＜0.001					＜0.001

表1 Her2/Hes1在胃腺体、IM及IGC中的表达[n （%）］

分组	例数	Her2					Hes1
分组	例数	-	+	++	+++	P值	-	+	++	+++	P值
小凹	30	1（3.3）	8（26.7）	7（23.3）	14（46.7）		21（70.0）	9（30.0）	0（0.0）	0（0.0）
峡部	30	2（6.7）	9（30.0）	18（60.0）	1（3.3）	0.014^a	1（3.3）	20（66.7）	9（30.0）	0（0.0）	＜0.01^a
颈部	30	25（83.3）	5（16.7）	0（0.0）	0（0.0）	＜0.001^a	0（0.0）	26（86.7）	4（13.3）	0（0.0）	＜0.05^a
						＜0.001^b					＞0.05^b
基底部	30	26（86.7）	4（13.3）	0（0.0）	0（0.0）	＜0.001^a	0（0.0）	3（10.0）	4（13.3）	23（76.7）	＜0.001^a
						＜0.001^b					＜0.001^b
						＞0.05^c					＜0.001^c
IM	41	4（9.8）	21（51.2）	12（29.3）	4（9.8）	0.001^a	3（7.3）	10（24.4）	21（51.2）	7（17.1）	＜0.001^a
						＞0.05^b					0.002^b
						＜0.001^c					＜0.001^c
						＜0.001^d					＜0.001^d
IGC	135	99（73.3）	11（8.1）	15（11.1）	10（7.4）	＜0.001^a	25（18.5）	28（20.7）	39（28.9）	43（31.9）	＜0.001^a
						＜0.001^b					0.011^b
						＞0.05^c					＜0.05^c
						＞0.05^d					＜0.001^d
						＜0.001^e					＞0.05^e
H值		126.700					91.785
P值		＜0.001					＜0.001

图2 IHC法检测Her2/Hes1在胃腺体及IM中的表达注：为同一张病理标本不同层面，A区域为CSG胃腺体峡部增殖区，Her2/Hes1均有表达；B区域为IM发生区，Her2/Hes1均阳性表达在该区域

图3 生物显微镜下观察Her2及Hes1在IM中的表达（×100）注：a图为Her2，b图为Hes1，空泡状的结构是杯状细胞标识

图4 IHC法检测IGC中Her2/Hes1的表达（×100）

表2 Western blot检测不同细胞株中Her2/Hes1的表达（）

细胞株	Her2	P值	Hes1
GES1	0.69±0.14		1.46±0.15
NCI-N87	1.48±0.34	＜0.001^a	0.76±0.31
MKN-74	0.37±0.04	＜0.001^a	1.06±0.08
		＜0.001^b
F值	87.629		35.657
P值	＜0.001		＜0.001

表2 Western blot检测不同细胞株中Her2/Hes1的表达（）

细胞株	Her2	P值	Hes1
GES1	0.69±0.14		1.46±0.15
NCI-N87	1.48±0.34	＜0.001^a	0.76±0.31
MKN-74	0.37±0.04	＜0.001^a	1.06±0.08
		＜0.001^b
F值	87.629		35.657
P值	＜0.001		＜0.001

图5 Western blot检测GES1、NCI-N87和MKN74中Her2/Hes1的表达注：与GES-1比较，^aP ＜ 0.001；与NCI-N87比较，^bP ＜ 0.001

1	Woelffling S， Daddi AA， Imai-Matsushima A， et al. EGF and BMPs Govern Differentiation and Patterning in Human Gastric Glands［J］.Gastroenterology， 2021， 161（2）:623-636.e16
2	Takada H， Sasagawa Y， Yoshimura M， et al. Single-cell transcriptomics uncovers EGFR signaling-mediated gastric progenitor cell differentiation in stomach homeostasis［J］. Nat Commun， 2023，14（1）:3750. doi: 10.1038/s41467-023-39113-0.
3	Katoh M. Integrative genomic analyses on HES/HEY family: Notchindependent HES1， HES3 transcription in undifferentiated ES cells，and Notch-dependent HES1， HES5， HEY1， HEY2， HEYL transcription in fetal tissues， adult tissues， or cancer［J］.Int J Oncol， 2007， 31（2）:461-466.
4	Lei ZN， Teng QX， Tian Q， et al. Signaling pathways and therapeutic interventions in gastric cancer［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022，7（1）:358. doi: 10.1038/s41392-022-01190-w.
5	刘先勇. 胃Lgr5⁺干细胞、Mist1⁺干细胞和Cck2r⁺干细胞癌变的分子机制［J/OL］. 中华细胞与干细胞杂志（电子版）， 2023， 13（3）:183-188.
6	Song H， Ekheden IG， Zheng Z， etc. Incidence of gastric cancer among patients with gastric precancerous lesions: observational cohort study in a low risk Western population［J］. BMJ， 2015， 351:h3867. doi: 10.1136/bmj.h3867.
7	刘先勇，王玉红，张若梅，等.肠型胃癌Correa级联反应不同病理阶段Shh与Wnt3A/β-catenin表达变化［J］. 中华肿瘤防治杂志，2019， 26（20）:1525-1530.
8	Barros R， Pereira B， Duluc I， et al. Key elements of the BMP/SMAD pathway co-localize with CDX2 in intestinal metaplasia and regulate CDX2 expression in human gastric cell lines［J］. J Pathol， 2008，215（4）:411-420.
9	Kim TH， Shivdasani RA. Notch signaling in stomach epithelial stem cell homeostasis［J］. J Exp Med， 2011， 208（4）:677-688.
10	Hayakawa Y， Ariyama H， Stancikova J， et al. Mist1 expressing gastric stem cells maintain the normal and neoplastic gastric epithelium and are supported by a perivascular stem cell niche［J］. Cancer Cell， 2015，28（6）:800-814.
11	Matsuo J， Douchi D， Myint K， etal. Iqgap3-Ras axis drives stem cell proliferation in the stomach corpus during homoeostasis and repair［J］.Gut， 2021， 70（10）:1833-1846.
12	Chung WC， Zhou Y， Atfi A， et al. Downregulation of Notch signaling in Kras-induced gastric metaplasia［J］. Neoplasia， 2019， 21（8）:810-821.
13	Marinopoulou E， Biga V， Sabherwal N， et al. HES1 protein oscillations are necessary for neural stem cells to exit from quiescence［J］. iScience，2021， 24（10）:103198. doi: 10.1016/j.isci.2021.103198.
14	Shi Q， Xue C， Zeng Y， et al. Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies［J］. Signal Transduct Target Ther， 2024， 9（1）:128. doi:10.1038/s41392-024-01828-x.
15	Chang Z， Gao Y， Chen P， et al. THBS2 promotes gastric cancer progression and stemness via the Notch signaling pathway［J］. Am J Cancer Res， 2024， 14（7）:3433-3450.
16	Chen B， Chen W， Mu X， et al. PTBP3 induced inhibition of differentiation of gastric cancer cells through alternative splicing of Id1［J］. Front Oncol， 2020， 10:1477. doi:10.3389/fonc.2020.01477.
17	Aguirre A， Rubio ME， Gallo V. Notch and EGFR pathway interaction regulates neural stem cell number and self-renewal［J］. Nature， 2010，467（7313）:323-327.
18	Scheck MK， Hofheinz RD， Lorenzen S. HER2-positive gastric cancer and antibody treatment: state of the art and future developments［J］.Cancers （Basel）， 2024， 16（7）:1336. doi: 10.3390/cancers16071336.
19	Liu ZH， Dai XM， Du B. Hes1: a key role in stemness， metastasis and multidrug resistance［J］. Cancer Biol Ther， 2015， 16（3）:353-359.
20	Fu W， Li G， Lei C， et al. Bispecific antibodies targeting EGFR/Notch enhance the response to talazoparib by decreasing tumour-initiating cell frequency［J］. Theranostics， 2023， 13（11）:3641-3654.

[1]	刘晨鹭, 刘洁, 张帆, 严彩英, 陈倩, 陈双庆. 增强MRI 影像组学特征生境分析在预测乳腺癌HER-2 表达状态中的应用[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 339-345.
[2]	唐录英, 何丹, 周静, 冯智英, 张志刚, 余丹丹, 任泽舫, 邵春奎. 荧光原位杂交和免疫组织化学方法检测乳腺癌组织中人类表皮生长因子受体2基因状态差异及其特征分析[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2010, 04(01): 70-77.
[3]	余楷婷, 王东, 钟豪, 何美芳, 王菊芳. 纤维连接蛋白1在乳腺癌中的表达及其与人类表皮生长因子受体2的相关性研究[J/OL]. 中华普通外科学文献(电子版), 2023, 17(03): 203-210.
[4]	刘先勇. 胃Lgr5⁺干细胞、Mist1⁺干细胞和Cck2r⁺干细胞癌变的分子机制[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2023, 13(03): 183-188.
[5]	邹健, 从建华, 田玥, 黄旻坤, 孙婷, 王志勤, 沈俪骅, 高臻晖. 肺磨玻璃结节与幽门螺杆菌感染的相关性研究[J/OL]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(03): 258-262.
[6]	岳瑞雪, 孔令欣, 郝鑫, 杨进强, 韩猛, 崔国忠, 王建军, 张志生, 孔凡庭, 张维, 何文博, 李现桥, 周新平, 徐东宏, 胡崇珠. 乳腺癌HER2蛋白表达水平预测新辅助治疗疗效的真实世界研究[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(07): 765-770.
[7]	徐三荣, 蒋蔚茹, 陈玉龙. 幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、肠化生[J/OL]. 中华诊断学电子杂志, 2022, 10(01): 1-4.

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