EP300 通过上调FKBP10 促进膀胱肿瘤细胞迁移和侵袭

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2024.05.002

目的

探究E1A 结合蛋白p300 （EP300）在膀胱肿瘤进展中的功能及其潜在的分子调控机制，以期为膀胱肿瘤的治疗策略提供新的视角。

方法

首先在膀胱肿瘤细胞UMUC3中敲低EP300 后，通过CCK-8 实验、划痕实验、Transwell 实验检测细胞的增殖、迁移和侵袭功能变化。进一步通过转录组测序和数据分析，寻找下游功能执行分子，并通过RT-qPCR、Western blot、ChIP-qPCR 等实验验证EP300 对其表达的调控。两组间比较使用t 检验，3 组或以上的两两比较使用单因素ANOVA 分析，组间两两比较采用Dunnett-t 检验。

结果

与对照组相比，敲低EP300 后能够抑制UMUC3 细胞的增殖（1.49 ± 0.05 比1.16 ± 0.06、1.07 ± 0.04，P ＜ 0.05）、迁移（100.32 ± 5.16 比52.16 ± 2.07 、43.19 ± 7.64，P ＜ 0.05）及侵袭功能（99.52 ± 3.84 比33.07 ±7.14、64.22 ± 4.15，P ＜ 0.05）。转录组测序结果表明敲低EP300 后FK506 结合蛋白10 （FKBP10）下调（1.02 ± 0.11 比0.18 ± 0.04，P ＜ 0.05）。加入EP300 的乙酰转移酶功能抑制剂C646 后，FKBP10 的表达水平也下降（0.99 ± 0.07 比0.44 ± 0.09，P ＜ 0.05）。结合ChIP-qPCR 结果证实，EP300 通过促进FKBP10 启动子区域的H3K27 乙酰化（1.40 ± 0.05 比0.54 ± 0.01，P ＜ 0.05），进而调控FKBP10 的转录活性。

结论

本研究揭示了EP300 通过上调FKBP10 的表达，促进膀胱肿瘤进展的分子机制。

关键词: 膀胱肿瘤, EP300, FKBP10, 迁移, 侵袭

Objective

This study aims to investigate the role of E1A binding protein p300（EP300） in bladder tumor progression and its underlying molecular mechanisms， with the goal of providing new insights for bladder cancer therapeutic strategies.

Methods

EP300 was knocked down in UMUC3 bladder tumor cells， followed by assessments of cell proliferation， migration， and invasion using CCK-8， wound healing， and Transwell assays. Transcriptome sequencing and data analysis were conducted to identify downstream effector molecules. The regulation of these molecules by EP300 was validated using RT-qPCR， Western blot， and ChIP-qPCR assays. Comparisons between two groups were conducted using the t-test. For comparisons among three or more groups，one-way ANOVA was employed， followed by Dunnett's t-test for post hoc pairwise comparisons.

Results

Compared with the control group， knockdown of EP300 significantly inhibited the proliferation ［（1.49 ± 0.05） vs （1.16 ± 0.06），（1.07 ± 0.04）， P＜ 0.05］， migration ［（100.32 ±5.16） vs （52.16 ± 2.07），（43.19 ± 7.64）， P＜ 0.05］， and invasion ［（99.52 ± 3.84） vs （33.07 ±7.14），（64.22 ± 4.15）， P＜ 0.05］ of UMUC3 cells （P＜ 0.05）. Transcriptome sequencing revealed that FK506 binding protein 10 （FKBP10） was significantly downregulated upon EP300 knockdown［（1.02 ± 0.11） vs （0.18 ± 0.04）， P＜ 0.05］. The expression level of FKBP10 also decreased ［（0.99 ±0.07） vs （0.44 ± 0.09）， P＜ 0.05］ after treatment with C646， an inhibitor of EP300's acetyltransferase activity. ChIP- qPCR results confirmed that EP300 promotes the transcriptional activity of FKBP10 by enhancing H3K27 acetylation in the promoter region of FKBP10 ［（1.40 ± 0.05） vs （0.54 ± 0.01），P＜ 0.05］.

Conclusion

This study revealed that EP300 promotes bladder tumor progression by upregulating FKBP10 expression.

Key words: Bladder tumor, EP300, FKBP10, Migration, Invasion

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3'）	预期扩增产物长度（bp）
FKBP10	上游TGCGGATGTGGTGGAAATCA	141
	下游CCGTAGTCATGCGAGGTGAA
EP300	上游AGCCAAGCGGCCTAAACTC	144
	下游TCACCACCATTGGTTAGTCCC
GAPDH（内参）	上游ATTCCATGGCACCGTCAAGGCTGA	156
	下游TTCTCCATGGTGGTGAAGACGCCA
FKBP10 ChIP-qPCR	上游ATGCCTTCCCTTGGAGTACAG	100
	下游TTCGAATTCTAGTCCCCTCCAG
GAPDH ChIP-qPCR（内参）	上游TACTAGCGGTTTTACGGGCG	166
	下游TCGAACAGGAGGAGCAGAGAGCGA

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3'）	预期扩增产物长度（bp）
FKBP10	上游TGCGGATGTGGTGGAAATCA	141
	下游CCGTAGTCATGCGAGGTGAA
EP300	上游AGCCAAGCGGCCTAAACTC	144
	下游TCACCACCATTGGTTAGTCCC
GAPDH（内参）	上游ATTCCATGGCACCGTCAAGGCTGA	156
	下游TTCTCCATGGTGGTGAAGACGCCA
FKBP10 ChIP-qPCR	上游ATGCCTTCCCTTGGAGTACAG	100
	下游TTCGAATTCTAGTCCCCTCCAG
GAPDH ChIP-qPCR（内参）	上游TACTAGCGGTTTTACGGGCG	166
	下游TCGAACAGGAGGAGCAGAGAGCGA

图1 实验检测膀胱肿瘤细胞的敲低效率和增殖能力注：a 图与Scramble 组相比，^aP ＜ 0.05；b 图与Scramble 组相比，^aP ＜ 0.05

图2 正置显微镜下观察膀胱肿瘤细胞迁移（×40）和侵袭（结晶紫染色，×200）能力的影响注：上图为细胞划痕实验评估EP300 对膀胱肿瘤细胞迁移能力的影响；下图为Transwell 实验评估EP300 对膀胱肿瘤迁移和侵袭能力的影响

图3 实验检测膀胱肿瘤细胞的迁移和侵袭能力注：a 图为细胞划痕实验评估EP300 对膀胱肿瘤细胞迁移能力的影响，与Scramble 组相比，^aP＜ 0.05；b ～ c 图为Transwell 实验评估EP300 对膀胱肿瘤迁移和侵袭能力的影响，与Scramble 组相比，^aP＜ 0.05

表2 EP300 敲低效率验证（± s）

分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	EP300蛋白相对表达量
Scramble	3	1.01±0.16	0.99±0.04
shEP300-1	3	0.14±0.02^a	0.32±0.02^a
shEP300-2	3	0.17±0.05^a	0.31±0.03^a
F值		79.862	53.874
P值		＜0.05	＜0.05

表2 EP300 敲低效率验证（± s）

分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	EP300蛋白相对表达量
Scramble	3	1.01±0.16	0.99±0.04
shEP300-1	3	0.14±0.02^a	0.32±0.02^a
shEP300-2	3	0.17±0.05^a	0.31±0.03^a
F值		79.862	53.874
P值		＜0.05	＜0.05

表3 敲低EP300 抑制膀胱肿瘤细胞的迁移和侵袭（± s）

分组	实验次数	第3天OD值	相对迁移面积（%）	相对迁移细胞量（%）	相对侵袭细胞量（%）
Scramble	3	1.49±0.05	79.38±2.30	100.32±5.16	99.52±3.84
shEP300-1	3	1.16±0.06^a	33.55±2.87^a	52.16±2.07^a	33.07±7.14^a
shEP300-2	3	1.07±0.04^a	43.76±1.89^a	43.19±7.64^a	64.22±4.15^a
F值		61.322	30.407	16.241	13.133
P值		＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

表3 敲低EP300 抑制膀胱肿瘤细胞的迁移和侵袭（± s）

分组	实验次数	第3天OD值	相对迁移面积（%）	相对迁移细胞量（%）	相对侵袭细胞量（%）
Scramble	3	1.49±0.05	79.38±2.30	100.32±5.16	99.52±3.84
shEP300-1	3	1.16±0.06^a	33.55±2.87^a	52.16±2.07^a	33.07±7.14^a
shEP300-2	3	1.07±0.04^a	43.76±1.89^a	43.19±7.64^a	64.22±4.15^a
F值		61.322	30.407	16.241	13.133
P值		＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

图4 UMUC3 细胞敲低EP300 后转录组测序GO 富集分析注：a 图为UMUC3 细胞敲低EP300 后转录组测序GO 富集分析有统计学差异（P ＜ 0.05）排名前10 的通路；b 图为利用韦恩图筛选与膀胱肿瘤预后相关的差异基因

图5 FKBP10 介导EP300 促进膀胱肿瘤进展注：a 图为通过火山图寻找敲低EP300 后变化显著的基因；b ～ c 图为通过RT-qPCR 实验验证EP300 的敲低效率和FKBP10 的过表达效率，与siEP300组相比，^aP ＜ 0.05；与siEP300 组相比，^bP = 0.79；e 图为通过Western blot 实验验证FKBP10 的过表达效率

图6 正置显微镜下观察过表达FKBP10 能够挽救敲低EP300 对膀胱肿瘤迁移（× 40）和侵袭（× 200，结晶紫染色）功能注：上图为划痕实验表明，过表达FKBP10 能够挽救敲低EP300 对膀胱肿瘤迁移功能的影响；下图为Transwell 实验表明，过表达FKBP10 能够挽救敲低EP300 对膀胱肿瘤迁移和侵袭功能的影响

图7 过表达FKBP10 能够挽救敲低EP300 对膀胱肿瘤迁移和侵袭功能的影响注：a 图为划痕实验表明，过表达FKBP10 能够挽救敲低EP300 对膀胱肿瘤迁移功能的影响，与siEP300 组相比，^aP＜ 0.05；b ～ c 图为Transwell 实验表明，过表达FKBP10 能够挽救敲低EP300 对膀胱肿瘤迁移和侵袭功能的影响，与siEP300 组相比，^aP＜ 0.05

表4 FKBP10 介导EP300 促进膀胱肿瘤进展（± s）

分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10蛋白相对表达量	相对迁移面积（%）	相对迁移细胞量（%）	相对侵袭细胞量（%）
Scramble	3	1.00±0.03^a	1.02±0.05^a	1.00±0.03^a	84.21±1.29^a	100.27±6.39^a	97.30±5.71^a
siEP300	3	0.23±0.03	0.24±0.03	0.26±0.05	50.26±3.83	63.02±1.25	20.32±2.04
siEP300+OE FKBP10	3	0.24±0.02^b	0.71±0.02^a	0.48±0.03^a	61.94±3.03^a	88.43±2.07^a	51.06±2.98^a
F值		89.768	34.292	30.284	10.530	74.581	31.659
P值		＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

表4 FKBP10 介导EP300 促进膀胱肿瘤进展（± s）

分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10蛋白相对表达量	相对迁移面积（%）	相对迁移细胞量（%）	相对侵袭细胞量（%）
Scramble	3	1.00±0.03^a	1.02±0.05^a	1.00±0.03^a	84.21±1.29^a	100.27±6.39^a	97.30±5.71^a
siEP300	3	0.23±0.03	0.24±0.03	0.26±0.05	50.26±3.83	63.02±1.25	20.32±2.04
siEP300+OE FKBP10	3	0.24±0.02^b	0.71±0.02^a	0.48±0.03^a	61.94±3.03^a	88.43±2.07^a	51.06±2.98^a
F值		89.768	34.292	30.284	10.530	74.581	31.659
P值		＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

图8 RT-qPCR 实验检测敲低EP300 后EP300 和FKBP10 的RNA 水平和蛋白水平注：a ～ b 图为RT-qPCR 实验表明，敲低EP300 后EP300 和FKBP10 的RNA 水平下降，与Scramble 组相比，^aP ＜ 0.05；c 图为Western blot 实验表明，敲低EP300 后FKBP10 的蛋白水平下降；d 图为 RT-qPCR 实验表明，加入EP300 抑制剂C646 后EP300 的RNA 水平无明显变化，5637 细胞中与DMSO组相比，^aP = 0.215，UMUC3 细胞中与DMSO 组相比，^bP = 0.280；e 图为FKBP10 的RNA 水平下调，同种细胞中与DMSO 组相比，^aP ＜ 0.05；f 图为Western blot 实验表明，加入EP300 抑制剂C646 后FKBP10 的蛋白水平下降

图9 UCSC 数据库中膀胱肿瘤细胞5637 和J82 ChIP-seq数据分析结果

图10 ChIP-qPCR 实验表明敲低EP300 或加入EP300 抑制剂后的结果注：ChIP-qPCR 实验表明，敲低EP300 或加入EP300 抑制剂C646 后FKBP10 的启动子区H3K27 乙酰化水平下降，同种细胞中与DMSO 组相比，^aP ＜0.05

表5 EP300 促进FKBP10 转录（± s）

分组	实验次数	5637			UMUC3
分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量
Scramble	3	1.08±0.17	1.01±0.11	0.99±0.04	1.05±0.08	1.02±0.11	0.99±0.05
siEP300	3	0.25±0.03	0.14±0.03	0.34±0.03	0.24±0.11	0.18±0.04	0.19±0.04
t值		8.251	13.762	21.801	16.788	12.674	21.905
P值		＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

表5 EP300 促进FKBP10 转录（± s）

分组	实验次数	5637			UMUC3
分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量
Scramble	3	1.08±0.17	1.01±0.11	0.99±0.04	1.05±0.08	1.02±0.11	0.99±0.05
siEP300	3	0.25±0.03	0.14±0.03	0.34±0.03	0.24±0.11	0.18±0.04	0.19±0.04
t值		8.251	13.762	21.801	16.788	12.674	21.905
P值		＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

表6 EP300 抑制剂C646 抑制FKBP10 转录（± s）

分组	实验次数	5637			UMUC3
分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10蛋白相对表达量	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量
DMSO	3	0.99±0.03	1.00±0.06	0.98±0.05	1.08±0.13	0.99±0.07
C646	3	1.05±0.06	0.73±0.05	0.65±0.02	0.99±0.02	0.44±0.09
t值		1.473	6.193	9.851	1.251	7.914
P值		0.215	＜0.05	＜0.05	0.280	＜0.05

表6 EP300 抑制剂C646 抑制FKBP10 转录（± s）

分组	实验次数	5637			UMUC3
分组	实验次数	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量	FKBP10蛋白相对表达量	EP300 mRNA相对表达量	FKBP10 mRNA相对表达量
DMSO	3	0.99±0.03	1.00±0.06	0.98±0.05	1.08±0.13	0.99±0.07
C646	3	1.05±0.06	0.73±0.05	0.65±0.02	0.99±0.02	0.44±0.09
t值		1.473	6.193	9.851	1.251	7.914
P值		0.215	＜0.05	＜0.05	0.280	＜0.05

表7 EP300 上调FKBP10 启动子区组蛋白H3K27 乙酰化水平（± s）

分组	实验次数	H3K27乙酰化相对比例（%）
分组	实验次数	5637	UMUC3
Control	3	3.26±0.26	1.40±0.05
siEP300-1	3	1.30±0.26^a	0.54±0.01^a
siEP300-2	3	0.74±0.06^a	0.40±0.04^a
C646	3	2.09±0.05^a	1.10±0.05^a
F值		103.922	406.174
P值		＜0.05	＜0.05

表7 EP300 上调FKBP10 启动子区组蛋白H3K27 乙酰化水平（± s）

分组	实验次数	H3K27乙酰化相对比例（%）
分组	实验次数	5637	UMUC3
Control	3	3.26±0.26	1.40±0.05
siEP300-1	3	1.30±0.26^a	0.54±0.01^a
siEP300-2	3	0.74±0.06^a	0.40±0.04^a
C646	3	2.09±0.05^a	1.10±0.05^a
F值		103.922	406.174
P值		＜0.05	＜0.05

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