沉默circXPO1抑制肝癌细胞恶性生物学行为

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2024.03.005

目的

探讨circXPO1对肝癌细胞恶性生物学行为的影响及分子机制。

方法

RT-qPCR检测肝癌组织及癌旁组织中circXPO1和miR-195-5p的表达水平，并分析circXPO1表达水平与肝癌患者临床病理特征的相关性；将肝癌HCC9204细胞分别转染si-circXPO1、si-NC、miR-195-5p mimic、miR-NC、si-circXPO1和miR-195-5p Inhibitor、si-circXPO1和anti-miR-NC后，MTT法和克隆形成实验检测细胞增殖，流式细胞术检测细胞凋亡，划痕实验检测细胞划痕愈合率，双荧光素酶报告实验检测circXPO1和miR-195-5p的靶向关系。构建裸鼠移植瘤模型，验证circXPO1对肝癌HCC9204细胞体内生长的影响。两组间比较采用配对样本t检验或独立样本t检验。

结果

与癌旁组织比较，肝癌组织中circXPO1呈高表达（2.14 ± 0.30比0.87 ± 0.13），miR-195-5p呈低表达（0.46 ± 0.08比1.12 ± 0.17），且circXPO1表达水平与肝癌的肿瘤大小、TNM分期和淋巴结转移有关（P均< 0.05）。与si-NC或miR-NC比较，si-circXPO1和miR-195-5p mimic中HCC9204细胞增殖抑制率[（56.63 ± 2.13）%比（0.00 ± 0.00）%、（42.93 ± 1.52）%比（0.00 ± 0.00）%]、凋亡率[（23.91 ± 1.21）%比（7.44 ± 0.74）%、（20.02 ± 0.84）%比（7.40 ± 0.55）%]升高，划痕愈合率[（24.02 ± 1.55）%比（65.54 ± 2.53）%、（34.95 ±1.69）%比（65.66 ± 2.68）%]和克隆形成数[（53.67 ± 2.16）比（122.11 ± 5.74）个、（72.44 ± 3.69）比（120.56 ± 8.00）个]、侵袭细胞数[（30.92 ± 5.01）比（83.06 ± 7.54）个、（32.05 ± 4.66）比（85.43 ± 8.17）个]及裸鼠移植瘤体积与质量降低（P均< 0.05）。circXPO1靶向调控miR-195-5p （0.45 ± 0.05比1.03 ± 0.13，P < 0.05）；与si-circXPO1+anti-miR-NC比较，si-circXPO1+miR-195-5p Inhibitor中细胞增殖抑制率[（15.22 ± 1.32）%比（56.37 ± 2.32）%]、凋亡率[（11.96 ± 0.80）%比（23.81 ± 1.35）%]降低，划痕愈合率[（48.92 ± 3.15）%比（23.83 ± 1.55）%]、克隆形成数[（108.56 ± 3.86）比（54.44 ± 2.50）个]和侵袭细胞数[（77.08 ± 7.95）比（29.65 ± 3.42）个]及裸鼠移植瘤体积与质量升高（P均< 0.05）。

结论

沉默circXPO1可通过上调miR-195-5p抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，促进凋亡。

关键词: 环状RNA, miR-195-5p, 肝癌, 增殖, 迁移, 侵袭, 凋亡

Objective

To explore the effect and mechanism of circXPO1 on the malignant biological behavior of liver cancer cells.

Methods

The expression levels of circXPO1 and miR-195-5p in liver cancer tissues and adjacent tissues were detected by RT-qPCR, and to analyze the correlation between the expression level of circXPO1 and clinicopathological characteristics of patients with liver cancer; liver cancer HCC9204 cells were transfected with si-circXPO1, si-NC, miR-195-5p mimic, miR-NC, si-circXPO1 and miR-195-5p nhibitor, si-circXPO1 and anti-miR-NC respectively, cell proliferation was detected by MTT assay and clonal formation assay, flow cytometry was used to detect cell apoptosis, scratch test was used to detect cell scratch healing rate, dual luciferase reporter test to detect circXPO1 and miR-195-5p targeting relationship. The effect of circXPO1 on the growth of HCC9204 cells in vivo was verified by establishing a nude mouse transplanted tumor model.

Results

Compared with adjacent tissues, the expression of circXPO1 was high (2.14 ± 0.30 vs 0.87 ± 0.13, P < 0.05) and the expression of miR-195-5p was low (0.46 ± 0.08 vs 1.12 ± 0.17, P < 0.05) , and the expression level of circXPO1 was correlated with tumor size, TNM stage and lymph node metastasis (all P < 0.05) . Compared with si-NC or miR-NC, the proliferation inhibition rate [ (56.63 ± 2.13) % vs (0.00 ± 0.00) %, (42.93 ± 1.52) % vs (0.00 ± 0.00) %] and apoptosis rate [ (23.91 ± 1.21) % vs (7.44 ± 0.74) %, (20.02 ± 0.84) % vs (7.40 ± 0.55) %] of HCC9204 cells in si-circXPO1 and miR-195-5p mimic were increased, the scratch healing rate [ (24.02 ± 1.55) % vs (65.54 ± 2.53) %, (34.95 ± 1.69) % vs (65.66 ± 2.68) %] and the number of clones formed [ (53.67 ± 2.16) vs (122.11 ± 5.74) , (72.44 ± 3.69) vs (120.56 ± 8.00) ], the number of invasive cells[ (30.92 ± 5.01) vs (83.06 ± 7.54) , (32.05 ± 4.66) vs (85.43 ± 8.17) ], as well as the tumor volume and mass of nude mice were decreased (all P < 0.05) . circXPO1 targets and regulates miR-195-5p (0.45 ± 0.05 vs 1.03 ± 0.13, P < 0.05) . Compared with si-circXPO1+anti-miR-NC, the proliferation inhibition rate [ (15.22 ± 1.32) % vs (56.37 ± 2.32) %] and apoptosis rate [ (11.96 ± 0.80) % vs (23.81 ± 1.35) %] of HCC9204 cells in si-circXPO1+miR-195-5p inhibitor were decreased, the scratch healing rate [ (48.92 ± 3.15) % vs (23.83 ± 1.55) %] and the number of clones formed [ (108.56 ± 3.86) vs (54.44 ± 2.50) ], the number of invasive cells [ (77.08 ± 7.95) vs (29.65 ± 3.42) ], as well as the tumor volume and mass of nude mice were increased (all P < 0.05) .

Conclusions

Silencing circXPO1 can inhibit the proliferation, migration and invasion of liver cancer cells, promote apoptosis by up-regulating miR-195-5p.

Key words: circRNA, miR-195-5p, Liver cancer, Proliferation, Migration, Invasion, Apoptosis

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3’）	预期扩增长度（bp）
CircXPO1	上游CCAGTGCGAAGCAAAGAATGGC	205
	下游CGCACTGGTTCCTTGGAAGA
GAPDH	上游GCGGGGCTCTCCAGAACATC	116
	下游TCCACCACTGACACGTTGGC
miR-195-5p	上游GCGTAGCAGCACAGAAATATTGGC	174
	下游CTGTCGTCGTAGAGCCAGGGAA
U6	上游CTCGCTTCGGCAGCACA	102
	下游AACGCTTCACGAATTTGCGT

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3’）	预期扩增长度（bp）
CircXPO1	上游CCAGTGCGAAGCAAAGAATGGC	205
	下游CGCACTGGTTCCTTGGAAGA
GAPDH	上游GCGGGGCTCTCCAGAACATC	116
	下游TCCACCACTGACACGTTGGC
miR-195-5p	上游GCGTAGCAGCACAGAAATATTGGC	174
	下游CTGTCGTCGTAGAGCCAGGGAA
U6	上游CTCGCTTCGGCAGCACA	102
	下游AACGCTTCACGAATTTGCGT

表2 肝癌组织中circXPO1和miR-195-5p的表达（

± s）

组织	例数	circXPO1	miR-195-5p
癌旁组织	51	0.87 ± 0.13	1.12 ± 0.17
肝癌组织	51	2.14 ± 0.30	0.46 ± 0.08
t值		27.740	25.087
P值		< 0.05	< 0.05

表2 肝癌组织中circXPO1和miR-195-5p的表达（

± s）

组织	例数	circXPO1	miR-195-5p
癌旁组织	51	0.87 ± 0.13	1.12 ± 0.17
肝癌组织	51	2.14 ± 0.30	0.46 ± 0.08
t值		27.740	25.087
P值		< 0.05	< 0.05

表3 肝癌患者临床病理特征与circXPO1表达的关系（例）

临床病理特征	例数	circXPO1表达		P值
临床病理特征	例数	低（n = 21）	高（n = 30）	P值
年龄（岁）				0.947
≥50	24	10	14
< 50	27	11	16
性别				0.400
男性	28	13	15
女性	23	8	15
肿瘤大小（cm）				0.001
≥5	33	8	25
< 5	18	13	5
TNM分期				0.016
Ⅰ~Ⅱ	17	11	6
Ⅲ ~ Ⅳ	34	10	24
淋巴结转移				0.009
有	22	4	18
无	29	17	12
分化程度				0.461
低分化	26	12	14
中高分化	25	9	16

表3 肝癌患者临床病理特征与circXPO1表达的关系（例）

临床病理特征	例数	circXPO1表达		P值
临床病理特征	例数	低（n = 21）	高（n = 30）	P值
年龄（岁）				0.947
≥50	24	10	14
< 50	27	11	16
性别				0.400
男性	28	13	15
女性	23	8	15
肿瘤大小（cm）				0.001
≥5	33	8	25
< 5	18	13	5
TNM分期				0.016
Ⅰ~Ⅱ	17	11	6
Ⅲ ~ Ⅳ	34	10	24
淋巴结转移				0.009
有	22	4	18
无	29	17	12
分化程度				0.461
低分化	26	12	14
中高分化	25	9	16

图1 沉默circXPO1促进HCC9204凋亡注：a图为si-NC组，b图为si-circXPO1组

图2 沉默circXPO1抑制HCC9204增殖、迁移和侵袭注：正常视野下观察细胞克隆可见si-circXPO1中的克隆形成数减少；光学显微镜下观察细胞侵袭（结晶紫染色，×200），可见si-circXPO1中侵袭细胞数减少；划痕实验（×40）可见si-circXPO1中划痕愈合能力下降

表4 沉默circXPO1抑制HCC9204增殖、迁移和侵袭，促进凋亡（

± s）

分组	实验次数	circXPO1	miR-195-5p	抑制率（%）	凋亡率（%）	划痕愈合率（%）	克隆形成数（个）	侵袭细胞数（个）
si-NC	3	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	7.44 ± 0.74	65.54 ± 2.53	122.11 ± 5.74	83.06 ± 7.54
si-circXPO1	3	0.25 ± 0.02	3.80 ± 0.11	56.63 ± 2.13	23.91 ± 1.21	24.02 ± 1.55	53.67 ± 2.16	30.92 ± 5.01
t值		112.500	76.364	79.761	34.836	41.981	33.478	17.279
P值		< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05

表4 沉默circXPO1抑制HCC9204增殖、迁移和侵袭，促进凋亡（

± s）

分组	实验次数	circXPO1	miR-195-5p	抑制率（%）	凋亡率（%）	划痕愈合率（%）	克隆形成数（个）	侵袭细胞数（个）
si-NC	3	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	7.44 ± 0.74	65.54 ± 2.53	122.11 ± 5.74	83.06 ± 7.54
si-circXPO1	3	0.25 ± 0.02	3.80 ± 0.11	56.63 ± 2.13	23.91 ± 1.21	24.02 ± 1.55	53.67 ± 2.16	30.92 ± 5.01
t值		112.500	76.364	79.761	34.836	41.981	33.478	17.279
P值		< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05

图3 circXPO1和miR-195-5p的互补序列

表5 双荧光素酶报告实验（

± s）

分组	实验次数	wt-circXPO1	mut-circXPO1
miR-NC	3	1.03 ± 0.13	1.00 ± 0.12
miR-195-5p	3	0.45 ± 0.05	0.97 ± 0.08
t值		12.492	0.624
P值		< 0.05	0.541

表5 双荧光素酶报告实验（

± s）

分组	实验次数	wt-circXPO1	mut-circXPO1
miR-NC	3	1.03 ± 0.13	1.00 ± 0.12
miR-195-5p	3	0.45 ± 0.05	0.97 ± 0.08
t值		12.492	0.624
P值		< 0.05	0.541

图4 miR-195-5p抑制HCC9204增殖、迁移和侵袭注：正常视野下观察细胞克隆可见miR-195-5p mimic中的克隆形成数减少，光学显微镜下观察细胞侵袭（结晶紫染色，×200），可见miR-195-5p mimic中侵袭细胞数减少；划痕实验（×40）可见miR-195-5p mimic中划痕愈合能力下降

图5　miR-195-5p促进HCC9204凋亡。a图为miR-NC组，b图为miR-195-5p mimic组　图6　抑制miR-195-5p可逆转沉默circXPO1对HCC9204凋亡的促进作用。a图为si-circXPO1+anti-miR-NC组，b图为si-circXPO1+miR-195-5p Inhibitor组

表6 miR-195-5p抑制HCC9204增殖、迁移和侵袭，促进凋亡（

± s）

分组	实验次数	miR-195-5p	抑制率（%）	凋亡率（%）	划痕愈合率（%）	克隆形成数（个）	侵袭细胞数（个）
miR-NC	3	1.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	7.40 ± 0.55	65.66 ± 2.68	120.56 ± 8.00	85.43 ± 8.17
miR-195-5p mimic	3	2.48 ± 0.14	42.93 ± 1.52	20.02 ± 0.84	34.95 ± 1.69	72.44 ± 3.69	32.05 ± 4.66
t值		31.714	84.730	37.708	29.078	16.386	17.026
P值		< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05

表6 miR-195-5p抑制HCC9204增殖、迁移和侵袭，促进凋亡（

± s）

分组	实验次数	miR-195-5p	抑制率（%）	凋亡率（%）	划痕愈合率（%）	克隆形成数（个）	侵袭细胞数（个）
miR-NC	3	1.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	7.40 ± 0.55	65.66 ± 2.68	120.56 ± 8.00	85.43 ± 8.17
miR-195-5p mimic	3	2.48 ± 0.14	42.93 ± 1.52	20.02 ± 0.84	34.95 ± 1.69	72.44 ± 3.69	32.05 ± 4.66
t值		31.714	84.730	37.708	29.078	16.386	17.026
P值		< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05

图7 抑制miR-195-5p可逆转沉默circXPO1对HCC9204增殖、迁移和侵袭的作用注：正常视野下观察细胞克隆可见si-circXPO1+miR-195-5p Inhibitor中的克隆形成数增多，光学显微镜下观察细胞侵袭（结晶紫染色，×200），可见si-circXPO1+miR-195-5p Inhibitor中侵袭细胞数增多；划痕实验（×40）可见si-circXPO1+miR-195-5p Inhibitor中划痕愈合能力增高

表7 抑制miR-195-5p可逆转沉默circXPO1对HCC9204增殖、凋亡、迁移和侵袭的作用（

± s）

分组	实验次数	circXPO1	miR-195-5p	抑制率（%）	凋亡率（%）	划痕愈合率（%）	克隆形成数（个）	侵袭细胞数（个）
si-circXPO1+anti-miR-NC	3	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00	56.37 ± 2.32	23.81 ± 1.35	23.83 ± 1.55	54.44 ± 2.50	29.65 ± 3.42
si-circXPO1+miR-195-5p Inhibitor	3	1.04 ± 0.03	0.32 ± 0.04	15.22 ± 1.32	11.96 ± 0.80	48.92 ± 3.15	108.56 ± 3.86	77.08 ± 7.95
t值		4.000	51.000	46.249	22.654	21.440	35.304	16.441
P值		> 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05

表7 抑制miR-195-5p可逆转沉默circXPO1对HCC9204增殖、凋亡、迁移和侵袭的作用（

± s）

分组	实验次数	circXPO1	miR-195-5p	抑制率（%）	凋亡率（%）	划痕愈合率（%）	克隆形成数（个）	侵袭细胞数（个）
si-circXPO1+anti-miR-NC	3	1.00 ± 0.00	1.00 ± 0.00	56.37 ± 2.32	23.81 ± 1.35	23.83 ± 1.55	54.44 ± 2.50	29.65 ± 3.42
si-circXPO1+miR-195-5p Inhibitor	3	1.04 ± 0.03	0.32 ± 0.04	15.22 ± 1.32	11.96 ± 0.80	48.92 ± 3.15	108.56 ± 3.86	77.08 ± 7.95
t值		4.000	51.000	46.249	22.654	21.440	35.304	16.441
P值		> 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05

图8 裸鼠移植瘤比较

表8 沉默circXPO1对裸鼠移植瘤生长的影响（

± s）

分组	动物数	肿瘤体积（mm³）	肿瘤质量（g）
si-NC	5	989.54 ± 61.35	0.67 ± 0.05
si-circXPO1	5	255.30 ± 35.72^a	0.21 ± 0.03^a
si-circXPO1+anti-miR-NC	5	261.09 ± 40.18	0.23 ± 0.04
si-circXPO1+anti-miR-195-5p	5	843.65 ± 52.40^b	0.55 ± 0.06^b
F值		315.002	123.643
P值		< 0.05	< 0.05

表8 沉默circXPO1对裸鼠移植瘤生长的影响（

± s）

分组	动物数	肿瘤体积（mm³）	肿瘤质量（g）
si-NC	5	989.54 ± 61.35	0.67 ± 0.05
si-circXPO1	5	255.30 ± 35.72^a	0.21 ± 0.03^a
si-circXPO1+anti-miR-NC	5	261.09 ± 40.18	0.23 ± 0.04
si-circXPO1+anti-miR-195-5p	5	843.65 ± 52.40^b	0.55 ± 0.06^b
F值		315.002	123.643
P值		< 0.05	< 0.05

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Silencing circXPO1 inhibits the malignant biological behavior

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