人脐带血来源造血干细胞体外扩增的研究进展

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2019.01.009

中华细胞与干细胞杂志(电子版) ›› 2019, Vol. 09 ›› Issue (01) : 44 -49. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2019.01.009

所属专题：文献；

综述

人脐带血来源造血干细胞体外扩增的研究进展

董忱¹, 赵龙², 张斌²^,^†(

), 陈虎³^,^†(

)

^1. 100071　北京，军事科学院军事医学研究院
^2. 100071　北京，解放军总医院第五医学中心（原解放军第307医院）造血干细胞移植科
^3. 100071　北京，全军造血干细胞研究所　造血干细胞治疗及转化研究北京市重点实验室

收稿日期:2018-04-11 出版日期:2019-02-01
通信作者: 张斌, 陈虎
基金资助:
北京市科学技术委员会干细胞与再生医学研究项目(Z181100001818004)

Advance of ex vivo expanded human hematopoietic stem cells derived from umbilical cord blood

Chen Dong¹, Long Zhao², Bin Zhang²^,^†(), Hu Chen³^,^†()

^1. Academy of Military Medical Sciences, Academy of Military Science, Beijing 100071, China
^2. Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation, the Fifth Medical Centre of the People's Liberation Army General Hospital(Former 307th Hospital of the PLA), Beijing 100071, China
^3. the Research Institute of Hematopoietic Stem Cell of the People's Liberation Army, Beijing Key Laboratory of Stem Cell Therapy and Transformation Research, Beijing 100071, China

Received:2018-04-11 Published:2019-02-01
Corresponding author: Bin Zhang, Hu Chen
About author:
Corresponding author: Chen Hu, Email:chenhu217@aliyun.com;
Zhang Bin, Email:zb307ctc@163.com

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引用本文：

董忱, 赵龙, 张斌, 陈虎. 人脐带血来源造血干细胞体外扩增的研究进展[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2019, 09(01): 44-49.

Chen Dong, Long Zhao, Bin Zhang, Hu Chen. Advance of ex vivo expanded human hematopoietic stem cells derived from umbilical cord blood[J/OL]. Chinese Journal of Cell and Stem Cell(Electronic Edition), 2019, 09(01): 44-49.

造血干细胞（HSCs）是血液系统中的一类成体干细胞群，具有自我更新和多谱系分化两个基本特征。造血干细胞移植（HSCT）可以治疗退行性疾病和多种血液系统疾病。脐带血来源造血干细胞（CB HSCs）是降低HLA配型要求的突破点，但单份脐带血中HSCs数量不能满足使用要求，为了获得足够数量的CB HSCs，体外扩增是一种可行的方法。近几年，学者们探索了多种体外扩增方法，包括优化细胞生长因子混合物、与基质细胞共培养及加入小分子化合物（SMCs）激动剂等。目前应用细胞因子联合小分子的扩增方法在多个临床试验中获得成功。本文对目前体外扩增CB HSCs的研究进展做一综述。

关键词: 脐带血, 造血干细胞, 体外扩增, 小分子化合物, 细胞因子

Hematopoietic stem cells (HSCs) are a group of adult stem cells in the blood system, which have two basic characteristics of self-renewal and multi-lineage differentiation. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) can treat degenerative diseases and various blood system diseases. Umbilical cord blood (CB) HSCs do no require full HLA matching in HSCT, but the number of HSCs in a single cord blood unit cannot meet the requirements for adult recipients. In order to obtain a sufficient number of CB HSCs, ex vivo expansion is a feasible method. In recent years, reserachers have explored a variety of ex vivo expansion methods, including optimization of cytokine cocktails, co-culture with stromal cells, and addition of small molecule compounds (SMCs). At present, cytokines combined with SMCs have been successful in many clinical trials. This article reviews the advance of ex vivo expansion of HSCs derived from cord blood.

Key words: Umbilical cord blood, Hematopoietic stem cell, Ex vivo expansion, Small-molecule compound, Cytokines

表1 用于脐带血造血干细胞离体扩增的"明星"小分子化合物

小分子化合物	培养起始细胞	细胞因子混合物	体外扩增		体内扩增		参考文献
小分子化合物	培养起始细胞	细胞因子混合物	扩增时长	扩增效果	移植方案	重建效果	参考文献
SR1	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	3周	2倍TNCs	LDA 16周	17倍SRCs	[6]
?	?	?	?	5倍CD34⁺细胞	?	?	?
UM171	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	12 d	3.5倍CD34⁺细胞	LDA 20周	13倍SRCs	[7]
?	?	?	?	29倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺ 49f⁺细胞	?	?	?
OCA1	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO	4 d	2.2倍CD34⁺ 38^-细胞	LDA 16周	6.3倍SRCs	?
?	?	?	?	2.8倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺ 49f⁺细胞	?	3.5倍SRCs^*	[9]
GW9662	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO	4 d	7倍CD34⁺ 38^-细胞	LDA 4个月	5倍SRCs	[11]
?	?	?	?	5倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺ 49f⁺细胞	?	?	?
C7	UCB MNCs	FL，SCF，TPO，IGFBP-2	11 d	2.1倍TNCs	LDA 20周	2.9倍SRCs	[13]
?	?	?	?	4.7倍CD45⁺ 34⁺ 38^- 45RA^-细胞	?	?	?
?	?	?	?	5.7倍CFU-GM	?	?	?
JNK-IN-8	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，LDL	10 d	8倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺细胞	LDA 20周	3.88倍SRCs	[14]
?	?	?	?	4倍CFU-GEMM	?	?	?
TEPA	CB CD133⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	3周	19倍CD34⁺细胞	FD 4周	植入率增加1.7 ~ 31倍	[15]
?	?	?	?	7倍CD34⁺ 38^-细胞	?	?	?
?	?	?	?	35倍CFUs	?	?	?
NAM	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	3周	400倍TNCs^*	FD 6周	7.6倍SRCs	[16]
?	?	?	?	80倍CD34⁺细胞^*	?	?	?
?	?	?	?	60倍CFUs^*	?	?	?

表1 用于脐带血造血干细胞离体扩增的"明星"小分子化合物

小分子化合物	培养起始细胞	细胞因子混合物	体外扩增		体内扩增		参考文献
小分子化合物	培养起始细胞	细胞因子混合物	扩增时长	扩增效果	移植方案	重建效果	参考文献
SR1	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	3周	2倍TNCs	LDA 16周	17倍SRCs	[6]
?	?	?	?	5倍CD34⁺细胞	?	?	?
UM171	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	12 d	3.5倍CD34⁺细胞	LDA 20周	13倍SRCs	[7]
?	?	?	?	29倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺ 49f⁺细胞	?	?	?
OCA1	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO	4 d	2.2倍CD34⁺ 38^-细胞	LDA 16周	6.3倍SRCs	?
?	?	?	?	2.8倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺ 49f⁺细胞	?	3.5倍SRCs^*	[9]
GW9662	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO	4 d	7倍CD34⁺ 38^-细胞	LDA 4个月	5倍SRCs	[11]
?	?	?	?	5倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺ 49f⁺细胞	?	?	?
C7	UCB MNCs	FL，SCF，TPO，IGFBP-2	11 d	2.1倍TNCs	LDA 20周	2.9倍SRCs	[13]
?	?	?	?	4.7倍CD45⁺ 34⁺ 38^- 45RA^-细胞	?	?	?
?	?	?	?	5.7倍CFU-GM	?	?	?
JNK-IN-8	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，LDL	10 d	8倍CD34⁺ 38^- 45RA^- 90⁺细胞	LDA 20周	3.88倍SRCs	[14]
?	?	?	?	4倍CFU-GEMM	?	?	?
TEPA	CB CD133⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	3周	19倍CD34⁺细胞	FD 4周	植入率增加1.7 ~ 31倍	[15]
?	?	?	?	7倍CD34⁺ 38^-细胞	?	?	?
?	?	?	?	35倍CFUs	?	?	?
NAM	CB CD34⁺细胞	FL，SCF，TPO，IL-6	3周	400倍TNCs^*	FD 6周	7.6倍SRCs	[16]
?	?	?	?	80倍CD34⁺细胞^*	?	?	?
?	?	?	?	60倍CFUs^*	?	?	?

表2 小分子化合物离体扩增脐带血造血干细胞的临床试验

移植物名称	ClinicalTrials.gov标识符	临床实验进展	扩增效果	总移植细胞数（/kg）	植入效果（植入例/移植例）	中性粒细胞植入时间（d）	血小板植入时间（d）	其他结果	参考文献
MGTA-456	NCT01474681	Ⅰ（Ⅱ）期完成	854倍TNCs 330倍CD34⁺细胞	TNCs 7×10⁷ CD34⁺细胞1.82×10⁷	17/17	15（6 ~ 30）	49（28 ~ 136）	随访时间为12个月；	[18]
?	?	?	?	?	?	?	?	Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD发生率29﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	移植相关死亡发生率（除复发外）45﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	生存率（包括复发）55﹪	?
ECT-001	NCT02668315	Ⅰ（Ⅱ）期完成	35倍CD34⁺细胞	TNCs ≥ 1.25×10⁷ CD34⁺细胞0.25 ~ 4.9×10⁵	18/18	-	-	平均随访时间为10个月；	[19]
?	?	?	?	?	?	?	?	Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD发生率6﹪，无中度或重度慢性GVHD；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	无进展生存率85﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	无GVHD无复发生存率75﹪	?
StemEx	-	Ⅰ（Ⅱ）期完成	219倍TNCs 6倍CD34⁺细胞	TNCs 1.7×10⁷	9/10	30（16 ~ 46）	48（35 ~ 105）	无Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD发生，Ⅱ级急性GVHD发生率44﹪；	[20]
?	?	?	?	?	?	?	?	100 d存活率90﹪，180?d存活率70﹪	?
StemEx	NCT00469729	Ⅱ（Ⅲ）期完成	400倍TNCs 77倍CD34⁺细胞	TNCs ≥3.06×10⁷ CD34⁺细胞9.7×10⁵	97/101（18.4 ~ 23.5）	21	54（43.3 ~ 61.9）	Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD发生率19.4﹪；	[21]
?	?	?	?	?	?	?	?	100?d存活率为84.2﹪，对照组为74.6﹪	?
NiCord	NCT01221857	Ⅰ期完成	486倍TNCs 72倍CD34⁺细胞	TNCs 3.1×10 CD34⁺细胞3.5×10⁶⁷	8/11	11（7 ~ 18）	30（26 ~ 41）	中位随访时间为21个月；	[22]
?	?	?	?	?	?	?	?	无Ⅲ/Ⅳ级急性GVHD发生，Ⅱ级急性GVHD发生率45﹪，慢性GVHD发生率18﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	1年总生存率82﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	1年无进展生存率73﹪	?

表2 小分子化合物离体扩增脐带血造血干细胞的临床试验

移植物名称	ClinicalTrials.gov标识符	临床实验进展	扩增效果	总移植细胞数（/kg）	植入效果（植入例/移植例）	中性粒细胞植入时间（d）	血小板植入时间（d）	其他结果	参考文献
MGTA-456	NCT01474681	Ⅰ（Ⅱ）期完成	854倍TNCs 330倍CD34⁺细胞	TNCs 7×10⁷ CD34⁺细胞1.82×10⁷	17/17	15（6 ~ 30）	49（28 ~ 136）	随访时间为12个月；	[18]
?	?	?	?	?	?	?	?	Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD发生率29﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	移植相关死亡发生率（除复发外）45﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	生存率（包括复发）55﹪	?
ECT-001	NCT02668315	Ⅰ（Ⅱ）期完成	35倍CD34⁺细胞	TNCs ≥ 1.25×10⁷ CD34⁺细胞0.25 ~ 4.9×10⁵	18/18	-	-	平均随访时间为10个月；	[19]
?	?	?	?	?	?	?	?	Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD发生率6﹪，无中度或重度慢性GVHD；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	无进展生存率85﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	无GVHD无复发生存率75﹪	?
StemEx	-	Ⅰ（Ⅱ）期完成	219倍TNCs 6倍CD34⁺细胞	TNCs 1.7×10⁷	9/10	30（16 ~ 46）	48（35 ~ 105）	无Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD发生，Ⅱ级急性GVHD发生率44﹪；	[20]
?	?	?	?	?	?	?	?	100 d存活率90﹪，180?d存活率70﹪	?
StemEx	NCT00469729	Ⅱ（Ⅲ）期完成	400倍TNCs 77倍CD34⁺细胞	TNCs ≥3.06×10⁷ CD34⁺细胞9.7×10⁵	97/101（18.4 ~ 23.5）	21	54（43.3 ~ 61.9）	Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD发生率19.4﹪；	[21]
?	?	?	?	?	?	?	?	100?d存活率为84.2﹪，对照组为74.6﹪	?
NiCord	NCT01221857	Ⅰ期完成	486倍TNCs 72倍CD34⁺细胞	TNCs 3.1×10 CD34⁺细胞3.5×10⁶⁷	8/11	11（7 ~ 18）	30（26 ~ 41）	中位随访时间为21个月；	[22]
?	?	?	?	?	?	?	?	无Ⅲ/Ⅳ级急性GVHD发生，Ⅱ级急性GVHD发生率45﹪，慢性GVHD发生率18﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	1年总生存率82﹪；	?
?	?	?	?	?	?	?	?	1年无进展生存率73﹪	?

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Advance of ex vivo expanded human hematopoietic stem cells derived from umbilical cord blood

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