布托啡诺对脑缺血再灌注损伤大鼠神经炎症和JAK2/STAT3信号通路的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2024.06.004

目的

探讨布托啡诺（ BT）对脑缺血再灌注损伤（CIRI）大鼠神经炎症和Janus激酶2（ JAK2）/信号转导和转录激活因子3（ STAT3）信号通路的作用。

方法

采用大脑中动脉闭塞法建立CIRI大鼠模型，造模后将大鼠随机分为假手术组（ Sham组）、模型组（ Model组）、布托啡诺低剂量组（ L-BT组，50 mg/kg）、布托啡诺中剂量组（ M-BT组，100 mg/kg）、布托啡诺高剂量组（ H-BT组，200 mg/kg）。Longa 5分法评估大鼠神经功能缺损；HE染色观察脑组织病理变化；TTC染色测定脑梗死体积；TUNEL染色检测细胞凋亡率；ELISA法测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（ IL）-1β、IL-6、诱导型一氧化氮合酶（ iNOS）、IL-4和IL-10；Western blot检测抑制型G蛋白（ Gi）、激活型G蛋白（ Gs）、p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3蛋白表达。数据经正态和方差齐性检验，符合的话采用单因素方差分析进行多组间比较，组间两两比较采用LSD-t检验；若不符合，则采用秩和检验进行多组间比较，两两比较行Bonferroni检验。

结果

与Sham组比较，Model组大鼠大脑组织病理损伤加重，神经功能缺损评分、细胞凋亡率、脑梗死体积、TNF-α [（352.47 ± 21.46）pg/mL比（ 179.34 ± 10.21）pg/ mL］、IL- 1β[（42.27 ±3.67）pg/mL比（20.31 ± 1.54）pg/mL］、IL-6、iNOS、Gs及p-JAK2/JAK2（ 0.82 ± 0.10比0.25 ± 0.05）、p-STAT3/STAT3（ 0.91 ± 0.06比0.37 ± 0.06）表达增加，Gi、IL-4、IL-10表达降低（ P 均＜ 0.05）；与Model组比较，L-BT、M-BT、H-BT组大脑组织病理损伤缓解，神经功能缺损评分、细胞凋亡率、脑梗死体积、TNF-α [（294.53 ± 20.17）pg/mL、（257.29 ± 17.13）pg/mL、（210.14 ± 15.46）pg/ mL比（ 352.47 ± 21.46）pg/mL］、IL-1β [（37.14 ± 2.11）pg/mL、（30.18 ± 2.04）pg/mL、（25.49 ±1.73）pg/mL比（42.27 ± 3.67）pg/mL］、IL-6、iNOS、Gs及p-JAK2/JAK2（0.68 ± 0.07、0.52 ± 0.06、0.39 ± 0.06比0.82 ± 0.10）、p-STAT3/STAT3（0.77 ± 0.05、0.61 ± 0.04、0.45 ± 0.03比0.91 ± 0.06）表达降低，Gi、IL-4、IL-10表达增加（ P 均＜ 0.05），且呈剂量依赖性。

结论

BT可减轻CIRI大鼠神经炎症、抑制JAK2/STAT3信号通路。

关键词: 布托啡诺, Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3, 脑缺血再灌注损伤, 神经炎症

Objective

To investigate the effect of butorphanol（ BT） on neuroinflammation and Janus kinase 2（ JAK2）/signal transduction and activator of transcription 3（ STAT3） signaling pathwayin rats with cerebral ischemia reperfusion injury（ CIRI）.

Methods

A CIRI rat model was established by middle cerebral artery occlusion method. After modeling， the rats were randomly divided into sham operation group（ Sham group）， Model group， low dose BT group（ L- BT group，50 mg/kg）， medium dose BT group（ M-BT group， 100 mg/kg）， and high dose BT group（ H-BT group， 200 mg/kg）. Longa 5-point method was applied to assess the neurological deficits in rats；HE staining was applied to observe the pathological changes of brain tissue； the volume of cerebral infarction was measured by TTC staining； TUNEL staining was applied to detect the apoptosis rate； the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin （IL）-1β， IL-6， inducible nitric oxide synthase （iNOS）， IL-4， and IL-10 were measured by ELISA method； and Western blot was applied to detect the expression of inhibiting G protein （Gi）， stimulating G protein （Gs）， p-JAK2，JAK2， p-STAT3， and STAT3 proteins. The data were tested for normality and homogeneity of variance. If they met the requirements， one-way ANOVA was used for comparison among multiple groups， and LSD-t test was used for comparison between two groups. If not， the rank sum test was used for comparison between multiple groups， and the Bonferroni test was pairwise compared.

Results

Compared with Sham group， pathological damage of brain tissue in Model group was more serious， and the neurological function defect score， apoptosis rate， cerebral infarction volume， TNF-α[（352.47 ± 21.46） pg/mL vs （179.34 ± 10.21） pg/mL］， IL-1β[（42.27 ± 3.67） pg/ mL vs（20.31 ±1.54） pg/mL］， IL-6， iNOS， Gs， p-JAK2/JAK2 （0.82 ± 0.10 vs 0.25 ± 0.05）， p-STAT3/ STAT3（0.91 ± 0.06 vs 0.37 ± 0.06） were increased， while Gi， IL-4 and IL-10 were decreased （all P ＜0.05）. Compared with Model group， the pathological damage of brain tissue in L-BT， M-BT and H-BT groups was alleviated， the neurological function defect score， apoptosis rate， cerebral infarction volume， TNF-α [（294.53 ± 20.17） pg/mL，（257.29 ± 17.13） pg/mL，（210.14 ± 15.46） pg/ mL vs（352.47 ± 21.46） pg/mL］， IL-1β [（37.14 ± 2.11） pg/mL，（30.18 ± 2.04） pg/mL，（25.49 ± 1.73）pg/mL vs （42.27 ± 3.67） pg/mL］， IL-6， iNOS， Gs， p-JAK2/JAK2 （0.68 ± 0.07， 0.52 ± 0.06， 0.39 ±0.06 vs 0.82 ± 0.10）， p-STAT3/STAT3 （0.77 ± 0.05， 0.61 ± 0.04， 0.45 ± 0.03 vs 0.91 ± 0.06） were decreased， while Gi， IL-4 and IL-10 increased （all P ＜ 0.05）， and these changes were in a dose dependent manner.

Conclusion

BT can alleviate neuroinflammation and inhibit the JAK2/STAT3 signaling pathway in CIRI rats.

Key words: Butorphanol, Janus kinase 2/signal transduction and transcription activating factor 3, Cerebral ischemia reperfusion injury, Neuroinflammation

表1 BT对CIRI大鼠神经功能受损的影响（）

分组	动物数	神经功能受损评分（分）
Sham	20	0
Model	20	2.90±0.11^a
L-BT	20	2.40±0.12^b
M-BT	20	2.10±0.07^bc
H-BT	20	1.65±0.05^bcd
H值		3629.794
P值		＜0.001

表1 BT对CIRI大鼠神经功能受损的影响（）

分组	动物数	神经功能受损评分（分）
Sham	20	0
Model	20	2.90±0.11^a
L-BT	20	2.40±0.12^b
M-BT	20	2.10±0.07^bc
H-BT	20	1.65±0.05^bcd
H值		3629.794
P值		＜0.001

图1 观察CIRI大鼠脑梗死情况（TTC染色）

表2 BT对CIRI大鼠脑梗死体积的影响（）

分组	动物数	脑梗死体积（%）
Sham	5	0
Model	5	26.13±2.15^a
L-BT	5	19.96±2.13^b
M-BT	5	15.31±2.12^bc
H-BT	5	10.24±2.07^bcd
H值		137.264
P值		＜0.001

表2 BT对CIRI大鼠脑梗死体积的影响（）

分组	动物数	脑梗死体积（%）
Sham	5	0
Model	5	26.13±2.15^a
L-BT	5	19.96±2.13^b
M-BT	5	15.31±2.12^bc
H-BT	5	10.24±2.07^bcd
H值		137.264
P值		＜0.001

图2 光学显微镜观察缺血性同侧顶叶皮层半暗带的病理改变（HE染色，×200）

图3 荧光显微镜观察大鼠海马组织细胞凋亡情况（TUNEL染色，×200）

表3 BT对CIRI大鼠海马组织凋亡率的影响（）

分组	动物数	凋亡率（%）
Sham	5	1.30±0.23
Model	5	39.40±4.27^a
L-BT	5	27.53±3.73^b
M-BT	5	16.23±3.24^bc
H-BT	5	10.37±3.16^bcd
H值		104.917
P值		＜0.001

表3 BT对CIRI大鼠海马组织凋亡率的影响（）

分组	动物数	凋亡率（%）
Sham	5	1.30±0.23
Model	5	39.40±4.27^a
L-BT	5	27.53±3.73^b
M-BT	5	16.23±3.24^bc
H-BT	5	10.37±3.16^bcd
H值		104.917
P值		＜0.001

表4 BT对CIRI大鼠脑组织炎性因子的影响（）

分组	动物数	TNF-α（pg/mL）	IL-1β（pg/mL）	IL-6（pg/mL）	iNOS（ng/mL）	IL-4（pg/mL）	IL-10（pg/mL）
Sham	5	179.34±10.21	20.31±1.54	27.19±2.32	8.13±1.12	152.34±6.36	330.47±15.46
Model	5	352.47±21.46^a	42.27±3.67^a	53.26±4.24^a	23.69±3.24^a	107.44±3.15^a	251.37±6.42^a
L-BT	5	294.53±20.17^b	37.14±2.11^b	46.77±3.63^b	19.16±1.42^b	119.33±3.56^b	278.76±9.85^b
M-BT	5	257.29±17.13^bc	30.18±2.04^bc	40.44±3.17^bc	15.79±1.33^bc	132.26±4.21^bc	301.22±11.43^bc
H-BT	5	210.14±15.46^bcd	25.49±1.73^bcd	34.07±3.05^bcd	12.47±1.02^bcd	144.17±5.76^bcd	323.45±14.26^bcd
F/H值		F=77.851	F=70.588	F=47.026	H=54.082	F=72.492	F=37.368
P值		＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

表4 BT对CIRI大鼠脑组织炎性因子的影响（）

分组	动物数	TNF-α（pg/mL）	IL-1β（pg/mL）	IL-6（pg/mL）	iNOS（ng/mL）	IL-4（pg/mL）	IL-10（pg/mL）
Sham	5	179.34±10.21	20.31±1.54	27.19±2.32	8.13±1.12	152.34±6.36	330.47±15.46
Model	5	352.47±21.46^a	42.27±3.67^a	53.26±4.24^a	23.69±3.24^a	107.44±3.15^a	251.37±6.42^a
L-BT	5	294.53±20.17^b	37.14±2.11^b	46.77±3.63^b	19.16±1.42^b	119.33±3.56^b	278.76±9.85^b
M-BT	5	257.29±17.13^bc	30.18±2.04^bc	40.44±3.17^bc	15.79±1.33^bc	132.26±4.21^bc	301.22±11.43^bc
H-BT	5	210.14±15.46^bcd	25.49±1.73^bcd	34.07±3.05^bcd	12.47±1.02^bcd	144.17±5.76^bcd	323.45±14.26^bcd
F/H值		F=77.851	F=70.588	F=47.026	H=54.082	F=72.492	F=37.368
P值		＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

图4 Western blot检测Gi、Gs蛋白

图5 Western blot检测p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3蛋白

表5 BT对CIRI大鼠Gi、Gs、p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3蛋白表达的影响（）

分组	动物数	Gi/β-actin	Gs/β-actin	p-JAK2/JAK2	p-STAT3/STAT3
Sham	5	0.75±0.05	0.11±0.02	0.25±0.05	0.37±0.06
Model	5	0.32±0.03^a	0.59±0.06^a	0.82±0.10^a	0.91±0.06^a
L-BT	5	0.43±0.04^b	0.47±0.04^b	0.68±0.07^b	0.77±0.05^b
M-BT	5	0.54±0.03^bc	0.35±0.03^bc	0.52±0.06^bc	0.61±0.04^bc
H-BT	5	0.63±0.06^bcd	0.22±0.03^bcd	0.39±0.06^bcd	0.45±0.03^bcd
F值		74.026	123.716	52.002	101.475
P值		＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

表5 BT对CIRI大鼠Gi、Gs、p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3蛋白表达的影响（）

分组	动物数	Gi/β-actin	Gs/β-actin	p-JAK2/JAK2	p-STAT3/STAT3
Sham	5	0.75±0.05	0.11±0.02	0.25±0.05	0.37±0.06
Model	5	0.32±0.03^a	0.59±0.06^a	0.82±0.10^a	0.91±0.06^a
L-BT	5	0.43±0.04^b	0.47±0.04^b	0.68±0.07^b	0.77±0.05^b
M-BT	5	0.54±0.03^bc	0.35±0.03^bc	0.52±0.06^bc	0.61±0.04^bc
H-BT	5	0.63±0.06^bcd	0.22±0.03^bcd	0.39±0.06^bcd	0.45±0.03^bcd
F值		74.026	123.716	52.002	101.475
P值		＜0.001	＜0.001	＜0.001	＜0.001

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Effect of butorphanol on neuroinflammation and JAK2/STAT3 signaling pathway in rats with cerebral ischemia-reperfusion injury

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