类叶升麻苷通过上调miR-204对缺氧/复氧诱导H9C2细胞凋亡的抑制作用

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2022.03.003

目的

探讨类叶升麻苷对缺氧/复氧（H/R）处理大鼠心肌细胞（H9C2）损伤的影响及其分子机制。

方法

体外培养H9C2细胞，H/R （4 h/20 h）建立心肌细胞损伤模型，并采用1、10、100 μmol/L类叶升麻苷，转染miR-204模拟物阴性对照（miR-NC）、转染miR-204模拟物（miR-24），100 μmol/L类叶升麻苷干预+转染miR-204抑制剂阴性对照、100 μmol/L类叶升麻苷+转染miR-204抑制剂干预H/R细胞。分别进行RT-qPCR、MTT、流式细胞术、Western blot检测miR-204表达水平、细胞活力、细胞凋亡率和相关蛋白表达，利用相应试剂盒检测乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测白细胞介素-6 （IL-6）、白细胞介素-β （IL-β）和肿瘤坏死因子-α （TNF-α）的含量。两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。

结果

与心肌损伤模型比较，10、100 μmol/L类叶升麻苷的细胞凋亡率[（25.62±1.96）%比（18.17±1.27）%，（11.24±0.57）%]、Bax（0.71±0.05比0.51±0.04、0.29±0.03）、LDH [（243.16±11.31）比（121.22±4.52），（94.39±2.82）U/g]、MDA [（1.82±0.07）比（1.13±0.04），（0.92±0.04）nmol/mg]、IL-6 [（121.45±6.18）比（87.16±4.53），（47.11± 2.24）pg/mL]、IL-1β [（229.82±8.48）比（175.32±8.73），（113.14±5.63）pg/mL]和TNF-α表达水平[（138.18±6.60）比（92.24±4.04），（61.53±4.17）pg/mL]降低，Bcl-2 （0.18±0.01比0.35± 0.03、0.52±0.04）、SOD [（18.72±1.26）比（38.81±1.51），（45.43±1.29）U/mg]和GSH-Px表达水平[（58.74±2.28）比（89.24±2.82），（94.66±3.05）U/mg]升高（P均< 0.05）；与miR-NC比较，转染miR-204的细胞凋亡率[（24.12±1.12）%比（9.26±0.49）%]、Bax （0.62±0.04比0.25±0.02）、LDH [（229.11±8.47）比（86.32±5.92）U/g]、MDA [（1.75±0.08）比（0.85± 0.05）nmol/mg]、IL-6 [（134.47±7.31）比（55.26±2.13）pg/mL]、IL-1β [（211.14±9.70）比（98.11±3.18）pg/mL]和TNF-α表达水平[（152.92±3.49）比（51.34±2.66）pg/mL]降低，Bcl-2 （0.22±0.01比0.57±0.03）、SOD [（20.92±1.38）比（47.68±1.76）U/mg]和GSH-Px表达水平[（62.65±2.76）比（91.13±3.80）U/mg]升高（P < 0.05）；10、100 μmol/L类叶升麻苷可提高H/R诱导H9C2细胞中miR-204的表达水平（P < 0.05）；且下调miR-204逆转了类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞凋亡、氧化应激和炎症因子的影响。

结论

类叶升麻苷可能通过上调miR-204表达缓解H/R诱导的H9C2细胞损伤。

关键词: 类叶升麻苷, miR-204, 细胞凋亡, 氧化应激, 炎症因子

Objective

To investigate the effect and molecular mechanism of acteoside on injury of rat myocardial cells (H9C2) treated with hypoxia/reoxygenation (H/R) .

Methods

H9C2 cells were cultured in vitro, and H/R (4 h/20 h) was used to establish cardiomyocytes injury model. The H/R-induced cells were treated with 1, 10, 100 μmol/L acteoside, transfected with miR-204 mimics negative control (miR-NC) , miR-204 mimics (miR-204) , treated with 100 μmol/L acteoside plus transfected with miR-204 inhibitor negative control or miR- 204 inhibitor. RT-qPCR, MTT, flow cytometry and Western blot were used to detect miR-204 expression level, cell activity, apoptosis rate and the expression of related proteins, respectively. The corresponding kits were used to detect the expression levels of lactate dehydrogenase (LDH) , malondialdehyde (MDA) , superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GSH-PX) . ELISA was used to evaluate the levels of interleukin-6 (IL-6) , interleukin-β (IL-β) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) . Independent sample t test was used for comparison between two groups, one-way analysis of variance (ANOVA) was used for comparison between multiple groups, and SNK-q test was used for pair wise comparison between groups.

Results

Compared with cardiomyocytes injury model, the apoptosis rate [ (25.62±1.96) % vs (18.17±1.27) %, (11.24±0.57) %], the expression levels of Bax (0.71±0.05 vs 0.51±0.04, 0.29±0.03) , LDH [ (243.16±11.31) vs (121.22±4.52) , (94.39±2.82) U/g], MDA [ (1.82±0.07) vs (1.13±0.04) , (0.92±0.04) nmol/mg], IL-6 [ (121.45±6.18) vs (87.16± 4.53) , (47.11±2.24) pg/mL], IL-1β [ (229.82±8.48) vs (175.32±8.73) , (113.14±5.63) pg/mL] and TNF-α [ (138.18±6.60) vs (92.24±4.04) , (61.53±4.17) pg/mL] were significantly decreased in 10 and 100 μmol/L acteoside groups, and the expression levels of Bcl-2 (0.18±0.01 vs 0.35±0.03, 0.52±0.04) , SOD [ (18.72±1.26) vs (38.81±1.51) , (45.43±1.29) U/mg] and GSH-Px [ (58.74±2.28) vs (89.24±2.82) , (94.66±3.05) U/mg] were significantly increased (P < 0.05) . Compared with miR-NC group, apoptosis rate [ (24.12±1.12) %vs (9.26±0.49) %], the expression levels of Bax (0.62±0.04 vs 0.25±0.02) , LDH [ (229.11±8.47) vs (86.32±5.92) U/g], MDA [ (1.75±0.08) vs (0.85±0.05) nmol/mg], IL-6 [ (134.47±7.31) vs (55.26±2.13) pg/mL], IL-1β[ (211.14±9.70) vs (98.11±3.18) pg/mL] and TNF-α[ (152.92±3.49 vs 51.34±2.66) pg/mL] were significantly decreased, and the expression levels of Bcl-2 (0.22±0.01vs 0.57±0.03) , SOD [ (20.92±1.38) vs (47.68±1.76) U/mg] and GSH-Px [ (62.65±2.76) vs (91.13±3.80) U/mg] were significantly increased in miR-204 group (P < 0.05) . 10, 100 μmol/L acteoside, significantly increased the expression level of miR-204 in H/R-induced cells. In addition, down-regulation of miR-204 reversed the effects of acteoside on the apoptosis, oxidative stress and inflammatory factor of H9C2 cells treated with H/R (P < 0.05) .

Conclusion

Acteoside may alleviate H/R-induced H9C2 cell injury by up-regulating the expression of miR-204.

Key words: Acteoside, miR-204, Apoptosis, Oxidative stress, Inflammatory factor

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3'）	预期扩增产物长度（bp）
miR-204	上游ACACTCCAGCTGGGTTCCCTTTGTCATCCT	68
	下游CTCAACTGGTGTCGTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGAGGCATAG
U6 （内参）	上游CTCGCTTCGGCAGCACATA	96
	下游AACGATTCACGAATTTGCGT

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3'）	预期扩增产物长度（bp）
miR-204	上游ACACTCCAGCTGGGTTCCCTTTGTCATCCT	68
	下游CTCAACTGGTGTCGTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGAGGCATAG
U6 （内参）	上游CTCGCTTCGGCAGCACATA	96
	下游AACGATTCACGAATTTGCGT

表2 类叶升麻苷对H9C2细胞活力的影响（ ± s）

分组	实验次数	存活率（%）
对照	3	100.00±5.37
心肌损伤模型	3	41.28±2.45^a
1 μmol/L	3	49.63±3.24^a
10 μmol/L	3	65.29±3.68^ab
100 μmol/L	3	83.35±3.11^b
200 μmol/L	3	89.19±4.34^b
300 μmol/L	3	85.43±5.18^b
F值		29.265
P值		< 0.001

表2 类叶升麻苷对H9C2细胞活力的影响（ ± s）

分组	实验次数	存活率（%）
对照	3	100.00±5.37
心肌损伤模型	3	41.28±2.45^a
1 μmol/L	3	49.63±3.24^a
10 μmol/L	3	65.29±3.68^ab
100 μmol/L	3	83.35±3.11^b
200 μmol/L	3	89.19±4.34^b
300 μmol/L	3	85.43±5.18^b
F值		29.265
P值		< 0.001

图1 类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响注：a ~ e图分别为流式细胞术检测对照、模型、1、10、100 μmol/L类叶升麻苷后进行H/R处理的H9C2细胞凋亡率；f图为Western blot检测Bcl-2和Bax的蛋白表达水平

表3 类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响（ ± s）

分组	实验次数	凋亡率（%）	Bcl-2/GAPDH	Bax/GADPH
对照	3	4.61±0.37	0.65±0.03	0.19±0.02
心肌损伤模型	3	25.62±1.96^a	0.18±0.01^a	0.71±0.05^a
1 μmol/L类叶升麻苷	3	23.46±1.09^a	0.23±0.01^a	0.64±0.03^a
10 μmol/L类叶升麻苷	3	18.17±1.27^ab	0.35±0.03^ab	0.51±0.04^ab
100 μmol/L类叶升麻苷	3	11.24±0.57^ab	0.52±0.04^ab	0.29±0.03^ab
F值		160.133	162.208	118.381
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表3 类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响（ ± s）

分组	实验次数	凋亡率（%）	Bcl-2/GAPDH	Bax/GADPH
对照	3	4.61±0.37	0.65±0.03	0.19±0.02
心肌损伤模型	3	25.62±1.96^a	0.18±0.01^a	0.71±0.05^a
1 μmol/L类叶升麻苷	3	23.46±1.09^a	0.23±0.01^a	0.64±0.03^a
10 μmol/L类叶升麻苷	3	18.17±1.27^ab	0.35±0.03^ab	0.51±0.04^ab
100 μmol/L类叶升麻苷	3	11.24±0.57^ab	0.52±0.04^ab	0.29±0.03^ab
F值		160.133	162.208	118.381
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001

表4 类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞氧化应激和炎症因子的影响（ ± s，n = 3）

分组	LDH（U/g）	MDA （nmol/mg）	SOD （U/mg）	GSH-Px （U/mg）	IL-6 （pg/mL）	IL-1β （pg/mL）	TNF-α （pg/mL）
对照	72.62±2.75	0.57±0.03	59.78±2.27	118.63±4.24	30.57±1.17	81.51±2.45	46.53±2.67
心肌损伤模型	243.16±11.31^a	1.82±0.07^a	18.72±1.26^a	58.74±2.28^a	121.45±6.18^a	229.82±8.48^a	138.18±6.60^a
1 μmol/L类叶升麻苷	218.06±7.28^a	1.69±0.06^a	23.34±1.34^a	66.76±2.90^a	113.88±3.43^a	209.17±9.05^a	117.15±5.66^a
10 μmol/L类叶升麻苷	121.22±4.52^ab	1.13±0.04^ab	38.81±1.51^ab	89.24±2.82^ab	87.16±4.53^ab	175.32±8.73^ab	92.24±4.04^ab
100 μmol/L类叶升麻苷	94.39±2.82^ab	0.92±0.04^ab	45.43±1.29^ab	94.66±3.05^ab	47.11±2.24^ab	113.14±5.63^ab	61.53±4.17^ab
F值	401.515	327.774	334.664	173.731	314.293	222.257	185.424
P值	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

表4 类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞氧化应激和炎症因子的影响（ ± s，n = 3）

分组	LDH（U/g）	MDA （nmol/mg）	SOD （U/mg）	GSH-Px （U/mg）	IL-6 （pg/mL）	IL-1β （pg/mL）	TNF-α （pg/mL）
对照	72.62±2.75	0.57±0.03	59.78±2.27	118.63±4.24	30.57±1.17	81.51±2.45	46.53±2.67
心肌损伤模型	243.16±11.31^a	1.82±0.07^a	18.72±1.26^a	58.74±2.28^a	121.45±6.18^a	229.82±8.48^a	138.18±6.60^a
1 μmol/L类叶升麻苷	218.06±7.28^a	1.69±0.06^a	23.34±1.34^a	66.76±2.90^a	113.88±3.43^a	209.17±9.05^a	117.15±5.66^a
10 μmol/L类叶升麻苷	121.22±4.52^ab	1.13±0.04^ab	38.81±1.51^ab	89.24±2.82^ab	87.16±4.53^ab	175.32±8.73^ab	92.24±4.04^ab
100 μmol/L类叶升麻苷	94.39±2.82^ab	0.92±0.04^ab	45.43±1.29^ab	94.66±3.05^ab	47.11±2.24^ab	113.14±5.63^ab	61.53±4.17^ab
F值	401.515	327.774	334.664	173.731	314.293	222.257	185.424
P值	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

图2 上调miR-204表达对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响注：a ~ b图为流式细胞术检测转染miR-NC和miR-204后进行H/R处理的细胞凋亡率；c图为Western blot检测Bcl-2和Bax的蛋白表达水平

表5 上调miR-204表达对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响（ ± s）

分组	实验次数	miR-204	凋亡率（%）	Bcl-2/GAPDH	Bax/GAPDH
miR-NC	3	1.01±0.05	24.12±1.12	0.22±0.01	0.62±0.04
miR-204	3	2.93±0.14^a	9.26±0.49^a	0.57±0.03^a	0.25±0.02^a
t值		23.370	21.082	19.170	14.330
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	0.001

表5 上调miR-204表达对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响（ ± s）

分组	实验次数	miR-204	凋亡率（%）	Bcl-2/GAPDH	Bax/GAPDH
miR-NC	3	1.01±0.05	24.12±1.12	0.22±0.01	0.62±0.04
miR-204	3	2.93±0.14^a	9.26±0.49^a	0.57±0.03^a	0.25±0.02^a
t值		23.370	21.082	19.170	14.330
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	0.001

表6 上调miR-204表达对H/R处理H9C2细胞氧化应激和炎症因子的影响（ ± s）

分组	实验次数	LDH （U/g）	MDA （nmol/mg）	SOD （U/mg）	GSH-Px （U/mg）	IL-6 （pg/mL）	IL-1β （pg/mL）	TNF-α （pg/mL）
miR-NC	3	229.11±8.47	1.75±0.08	20.92±1.38	62.65±2.76	134.47±7.31	211.14±9.70	152.92±3.49
miR-204	3	86.32±5.92	0.85±0.05	47.68±1.76	91.13±3.80	55.26±2.13	98.11±3.18	51.34±2.66
t值		23.933	16.524	20.724	10.503	118.019	19.179	40.095
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

表6 上调miR-204表达对H/R处理H9C2细胞氧化应激和炎症因子的影响（ ± s）

分组	实验次数	LDH （U/g）	MDA （nmol/mg）	SOD （U/mg）	GSH-Px （U/mg）	IL-6 （pg/mL）	IL-1β （pg/mL）	TNF-α （pg/mL）
miR-NC	3	229.11±8.47	1.75±0.08	20.92±1.38	62.65±2.76	134.47±7.31	211.14±9.70	152.92±3.49
miR-204	3	86.32±5.92	0.85±0.05	47.68±1.76	91.13±3.80	55.26±2.13	98.11±3.18	51.34±2.66
t值		23.933	16.524	20.724	10.503	118.019	19.179	40.095
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

图3 下调miR-204表达逆转了类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响注：a ~ b图分别为流式细胞术检测转染100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-NC和100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-204后进行H/R处理的H9C2细胞凋亡率；c图为Western blot检测Bcl-2和Bax的蛋白表达水平

表7 下调miR-204表达逆转了类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响（ ± s）

分组	实验次数	miR-204	凋亡率（%）	Bcl-2蛋白	Bax蛋白
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-NC	3	1.02±0.05	10.86±0.80	0.54±0.03	0.26±0.02
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-204	3	0.46±0.03	19.27±1.35	0.38±0.02	0.59±0.03
t值		16.634	9.283	7.686	15.853
P值		< 0.001	< 0.001	0.002	< 0.001

表7 下调miR-204表达逆转了类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞凋亡的影响（ ± s）

分组	实验次数	miR-204	凋亡率（%）	Bcl-2蛋白	Bax蛋白
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-NC	3	1.02±0.05	10.86±0.80	0.54±0.03	0.26±0.02
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-204	3	0.46±0.03	19.27±1.35	0.38±0.02	0.59±0.03
t值		16.634	9.283	7.686	15.853
P值		< 0.001	< 0.001	0.002	< 0.001

表8 下调miR-204表达逆转了类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞氧化应激和炎症因子的影响（ ± s）

分组	实验次数	LDH（U/g）	MDA（nmol/mg）	SOD（U/mg）	GSH-Px（U/mg）	IL-6（pg/mL）	IL-1β（pg/mL）	TNF-α（pg/mL）
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-NC	3	115.72±3.88	1.16±0.05	41.15±2.31	92.33±2.44	52.51±1.93	122.39±5.85	65.21±2.40
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-204	3	218.26±7.30	1.73±0.07	24.15±1.35	61.32±1.27	98.75±3.88	197.14±9.29	113.23±8.32
t值		21.483	11.477	11.005	19.526	18.482	11.793	9.605
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	0.001

表8 下调miR-204表达逆转了类叶升麻苷对H/R处理H9C2细胞氧化应激和炎症因子的影响（ ± s）

分组	实验次数	LDH（U/g）	MDA（nmol/mg）	SOD（U/mg）	GSH-Px（U/mg）	IL-6（pg/mL）	IL-1β（pg/mL）	TNF-α（pg/mL）
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-NC	3	115.72±3.88	1.16±0.05	41.15±2.31	92.33±2.44	52.51±1.93	122.39±5.85	65.21±2.40
100 μmol/L类叶升麻苷+anti-miR-204	3	218.26±7.30	1.73±0.07	24.15±1.35	61.32±1.27	98.75±3.88	197.14±9.29	113.23±8.32
t值		21.483	11.477	11.005	19.526	18.482	11.793	9.605
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	0.001

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Acteoside inhibites hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis by up-regulating miR-204 in H9C2 cells

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