血管内皮抑制素联合调强放疗对老年中晚期非小细胞肺癌的临床应用价值研究

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2021.01.005

目的

探讨血管内皮抑制素联合调强放疗在老年中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的放疗增敏作用及对T细胞、NK细胞的影响。

方法

选取2015年3月至2016年8月新疆维吾尔自治区人民医院NSCLC患者106例，依据简单随机数字表法分为对照组（采取调强放疗）与研究组（在对照组基础上使用血管内皮抑制素），每组53例。分析两组临床疗效、治疗前后NK细胞、T细胞水平、血清肿瘤标志物水平、EPO mRNA、EPO-R mRNA水平、毒副反应，随访3年后统计两组生存情况[中位总生存期（OS）、中位无进展生存期（PFS）]。两组比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，临床疗效、毒副反应发生率等采用χ²检验。

结果

对照组肿瘤控制率低于研究组（69.81﹪比86.79﹪）（P < 0.05）；与治疗前比较，两组治疗后NK细胞、CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平，血清CA199、CA125、CEA、CY211水平，EPO mRNA、EPO-R mRNA水平均降低，CD8⁺水平增高，差异有统计学意义（P均< 0.05）；与对照组治疗后比较，研究组治疗后NK细胞[（8.01±1.64）﹪比（10.44±2.13）﹪]、CD3⁺[（53.51±6.02）﹪比（59.33±5.15）﹪]、CD4⁺[（32.31±4.01）﹪比（36.40±3.86）﹪]、CD4⁺/CD8⁺[（0.94±0.28）﹪比（1.23±0.30）﹪]，中位PFS（5个月比8个月）、中位OS（18个月比23个月）升高，CD8⁺[（34.22±3.08）﹪比（29.56±2.50）﹪]，CA199[（35.20±4.46） kU/ L比（30.15± 4.14） kU/L]、CA125[（34.91±6.03）kU/L比（29.77±5.30）kU/L]、CEA[（22.50±3.97）μg/ L比（17.97±4.10）μg/L]、CY211[（7.19±2.01） μg/L比（4.56± 1.34） μg/ L]，EPO mRNA水平（0.85±0.08比0.80±0.06）、EPO-R mRNA水平（0.88±0.09比0.81±0.08）降低，差异具有统计学意义（P均<0.05）；与对照组比较，研究组血红蛋白减少、肝肾功能损伤、恶心呕吐、中性粒细胞减少发生率之间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

结论

联合采取调强放疗及血管内皮抑制素治疗老年中晚期NSCLC，可有效提高肿瘤控制率，改善患者生存状况，可能是因其能降低血清肿瘤标志物水平，减轻对免疫功能的影响，调节EPO mRNA、EPO-R mRNA，且具有安全性。

关键词: 血管内皮抑制素, 调强放疗, 非小细胞肺癌, T细胞, NK细胞

Objective

To investigate the radiosensitization effect of endostatin combined with intensity-modulated radiotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and its effect on T cells and natural killer (NK) cells.

Methods

A total of 106 patients with NSCLC in our hospital from March 2015 to August 2016 were selected and divided into a study group and a control group according to a simple random number table method, 53 cases in each group. The control group took intensity-modulated radiotherapy, and the study group took endostatin on the basis of the control group. The clinical efficacy, levels of NK cells and T cells, serum tumor marker levels, erythropoieth (EPO) mRNA, EPO-receptor mRNA levels before and after treatment, toxic and side effects were counted in the two groups. After 3 years of follow-up, the survival [median overall survival (OS) , median progression-free survival (PFS) ]of the two groups was counted.

Results

The tumor control rate of the study group (86.79﹪) was higher than that of the control group (69.81﹪) (P < 0.05) ; after treatment, the NK cells, CD3⁺, CD4⁺, CD4⁺/CD8⁺ in the two groups were lower than before treatment, and CD8⁺ was higher than before treatment. However, NK cells (10.44±2.13) ﹪, CD3⁺ (59.33±5.15) ﹪, CD4⁺ (36.40±3.86) ﹪, and CD4⁺/CD8⁺ (1.23±0.30) in the study group were higher than those in the control group, CD8⁺ (29.56±2.50) ﹪ was lower than the control group (P < 0.05) ; after treatment, the serum levels of CA199, CA125, CEA and CY211 in the two groups were lower than before treatment. And the CA199 (30.15±4.14) kU/L, CA125 (29.77±5.30) kU/ L, CEA (17.97±4.10) μg/L, CY211 (4.56±1.34) μg/L of the study group were lower than those of the control group (P < 0.05) ; after treatment, the levels of EPO mRNA and EPO-R mRNA in the two groups were lower than before treatment. EPO mRNA (0.80±0.06) and EPO-R mRNA (0.81±0.08) in the study group were lower than those in the control group (P < 0.05) ; the incidence of hemoglobin reduction, liver and kidney function damage, vomiting and nausea, neutropenia between the study group and the control group were not significantly different (P > 0.05) ; the median PFS of 8 months and the median OS of 23 months in the study group were higher than those in the control group (P < 0.05) .

Conclusion

Combined intensity-modulated radiotherapy and endostatin for the treatment of middle-late advanced NSCLC in the elderly can effectively improve the tumor control rate and the survival status of patients, which may be because it can reduce the level of serum tumor markers, reduce the impact on immune function, regulate EPO mRNA and EPO-R mRNA, and have safety.

Key words: Endostatin, Intensity-modulated radiotherapy, NSCLC, T cells, NK cells

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3'）	预期扩增产物长度（bp）
Β-actin （内参）	上游ATGTCGATCAGCAAGCAGGAGTA	170
Β-actin （内参）	下游ACGTTTTGTCAAAGAAAGGGTGTAA
EPO	上游CCAGAGCAGGAGAGACTGAGAGA	124
	下游CGTCCTTGACTACATAGCGAGTTC
EPO-R	上游CACCTACCTGGTATTGGATGAATG	124
	下游ATCCATAGTCGCAGGGTCTACAC

表1 引物序列信息

基因	序列（5'→3'）	预期扩增产物长度（bp）
Β-actin （内参）	上游ATGTCGATCAGCAAGCAGGAGTA	170
Β-actin （内参）	下游ACGTTTTGTCAAAGAAAGGGTGTAA
EPO	上游CCAGAGCAGGAGAGACTGAGAGA	124
	下游CGTCCTTGACTACATAGCGAGTTC
EPO-R	上游CACCTACCTGGTATTGGATGAATG	124
	下游ATCCATAGTCGCAGGGTCTACAC

表2 对照组和研究组患者一般资料比较

资料		对照组（n = 53）	研究组（n = 53）	t/c²/Z值	P值
年龄（岁）		60~79 （69.51±3.35）	61~76 （68.64±3.04）	1.400	0.165
性别[n （﹪）]				0.396	0.529
	男	35 （66.04）	38 （71.70）
	女	18 （33.96）	15 （28.30）
临床分期[n （﹪）]				0.371	0.711
	Ⅲa期	17 （32.08）	18 （33.96）
	Ⅲb期	21 （39.62）	22 （41.51）
	Ⅳ期	15 （28.30）	13 （24.53）
病理类型[n （﹪）]				0.450	0.798
	鳞癌	12 （22.64）	15 （28.30）
	腺鳞癌	1 （ 1.89）	1 （ 1.89）
	腺癌	40 （75.47）	37 （69.81）
肿瘤直径（cm）		1.3~5.0 （3.18±0.49）	1.5~5.1 （3.30±0.50）	1.248	0.215
吸烟[n （﹪）]		34 （64.15）	31 （58.49）	0.358	0.550
饮酒[n （﹪）]		17 （32.08）	19 （35.85）	0.168	0.682
分化程度[n （﹪）]				0.635	0.526
	低分化	15 （28.30）	17 （32.08）
	中分化	22 （41.51）	23 （43.40）
	高分化	16 （30.19）	13 （24.53）

表2 对照组和研究组患者一般资料比较

资料		对照组（n = 53）	研究组（n = 53）	t/c²/Z值	P值
年龄（岁）		60~79 （69.51±3.35）	61~76 （68.64±3.04）	1.400	0.165
性别[n （﹪）]				0.396	0.529
	男	35 （66.04）	38 （71.70）
	女	18 （33.96）	15 （28.30）
临床分期[n （﹪）]				0.371	0.711
	Ⅲa期	17 （32.08）	18 （33.96）
	Ⅲb期	21 （39.62）	22 （41.51）
	Ⅳ期	15 （28.30）	13 （24.53）
病理类型[n （﹪）]				0.450	0.798
	鳞癌	12 （22.64）	15 （28.30）
	腺鳞癌	1 （ 1.89）	1 （ 1.89）
	腺癌	40 （75.47）	37 （69.81）
肿瘤直径（cm）		1.3~5.0 （3.18±0.49）	1.5~5.1 （3.30±0.50）	1.248	0.215
吸烟[n （﹪）]		34 （64.15）	31 （58.49）	0.358	0.550
饮酒[n （﹪）]		17 （32.08）	19 （35.85）	0.168	0.682
分化程度[n （﹪）]				0.635	0.526
	低分化	15 （28.30）	17 （32.08）
	中分化	22 （41.51）	23 （43.40）
	高分化	16 （30.19）	13 （24.53）

表3 对照组和研究组治疗后肿瘤控制率比较[ n （﹪）]

分组	例数	CR	PR	SD	PD	肿瘤控制率
对照组	53	6（11.32）	25（47.17）	6（11.32）	16（30.19）	37（69.81）
研究组	53	10（18.87）	27（50.94）	9（16.98）	7（13.21）	46（86.79）^a

表3 对照组和研究组治疗后肿瘤控制率比较[ n （﹪）]

分组	例数	CR	PR	SD	PD	肿瘤控制率
对照组	53	6（11.32）	25（47.17）	6（11.32）	16（30.19）	37（69.81）
研究组	53	10（18.87）	27（50.94）	9（16.98）	7（13.21）	46（86.79）^a

表4 对照组和研究组治疗前后T细胞、NK细胞水平比较（﹪， ± s）

分组	例数	NK细胞				CD3⁺				CD4⁺
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值
对照组	53	13.06±2.81	8.01±1.64	11.300	< 0.001	64.69±5.91	53.51±6.02	9.648	< 0.001	40.99±4.95	32.31±4.01	9.920	< 0.001
研究组	53	12.89±2.64	10.44±2.13	5.301	< 0.001	65.04±6.08	59.29±5.15	5.254	< 0.001	41.23±5.04	36.40±3.86	5.539	< 0.001
t值		0.321	6.581			0.301	5.312			0.247	5.350
P值		0.749	< 0.001			0.764	< 0.001			0.805	< 0.001
分组	例数	CD8⁺				CD4⁺/CD8⁺
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前		治疗后		t值		P值
对照组	53	26.04±3.22	34.22±3.08	13.365	< 0.001	1.57±0.49		0.94±0.28		8.127		< 0.001
研究组	53	26.49±3.07	29.56±2.50	5.645	< 0.001	1.56±0.51		1.23±0.30		4.060		< 0.001
t值		0.736	8.552			0.103		5.145
P值		0.463	< 0.001			0.918		< 0.001

表4 对照组和研究组治疗前后T细胞、NK细胞水平比较（﹪， ± s）

分组	例数	NK细胞				CD3⁺				CD4⁺
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值
对照组	53	13.06±2.81	8.01±1.64	11.300	< 0.001	64.69±5.91	53.51±6.02	9.648	< 0.001	40.99±4.95	32.31±4.01	9.920	< 0.001
研究组	53	12.89±2.64	10.44±2.13	5.301	< 0.001	65.04±6.08	59.29±5.15	5.254	< 0.001	41.23±5.04	36.40±3.86	5.539	< 0.001
t值		0.321	6.581			0.301	5.312			0.247	5.350
P值		0.749	< 0.001			0.764	< 0.001			0.805	< 0.001
分组	例数	CD8⁺				CD4⁺/CD8⁺
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前		治疗后		t值		P值
对照组	53	26.04±3.22	34.22±3.08	13.365	< 0.001	1.57±0.49		0.94±0.28		8.127		< 0.001
研究组	53	26.49±3.07	29.56±2.50	5.645	< 0.001	1.56±0.51		1.23±0.30		4.060		< 0.001
t值		0.736	8.552			0.103		5.145
P值		0.463	< 0.001			0.918		< 0.001

表5 对照组和研究组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（ ± s）

分组	例数	CA199 （kU/L）				CA125 （kU/L）
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值
对照组	53	55.04±6.12	35.20±4.46	19.073	< 0.001	50.64±5.96	34.91±6.03	13.507	< 0.001
研究组	53	53.68±5.67	30.15±4.14	24.400	< 0.001	52.20±6.33	29.77±5.30	19.779	< 0.001
t值		1.187	6.042			1.306	4.661
P值		0.238	< 0.001			0.194	< 0.001
分组	例数	CEA （μg/L）				CY211 （μg/L）
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前		治疗后		t值	P值
对照组	53	40.54±5.81	22.50±3.97	18.664	< 0.001	20.10±3.13		7.19±2.01		25.266	< 0.001
研究组	53	41.06±6.06	17.97±4.10	22.975	< 0.001	19.18±2.77		4.56±1.34		34.590	< 0.001
t值		0.451	5.779			1.602		7.926
P值		0.653	< 0.001			0.112		< 0.001

表5 对照组和研究组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（ ± s）

分组	例数	CA199 （kU/L）				CA125 （kU/L）
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值
对照组	53	55.04±6.12	35.20±4.46	19.073	< 0.001	50.64±5.96	34.91±6.03	13.507	< 0.001
研究组	53	53.68±5.67	30.15±4.14	24.400	< 0.001	52.20±6.33	29.77±5.30	19.779	< 0.001
t值		1.187	6.042			1.306	4.661
P值		0.238	< 0.001			0.194	< 0.001
分组	例数	CEA （μg/L）				CY211 （μg/L）
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前		治疗后		t值	P值
对照组	53	40.54±5.81	22.50±3.97	18.664	< 0.001	20.10±3.13		7.19±2.01		25.266	< 0.001
研究组	53	41.06±6.06	17.97±4.10	22.975	< 0.001	19.18±2.77		4.56±1.34		34.590	< 0.001
t值		0.451	5.779			1.602		7.926
P值		0.653	< 0.001			0.112		< 0.001

表6 对照组和研究组治疗前后EPO mRNA、EPO-R mRNA水平比较（ ± s）

分组	例数	EPO mRNA				EPO-R mRNA
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值
对照组	53	0.91±0.12	0.85±0.08	3.029	0.003	0.96±0.11	0.88±0.09	4.099	< 0.001
研究组	53	0.89±0.11	0.80±0.06	5.229	< 0.001	0.97±0.12	0.81±0.08	8.077	< 0.001
t值		0.894	3.640			0.447	4.232
P值		0.373	< 0.001			0.656	< 0.001

表6 对照组和研究组治疗前后EPO mRNA、EPO-R mRNA水平比较（ ± s）

分组	例数	EPO mRNA				EPO-R mRNA
分组	例数	治疗前	治疗后	t值	P值	治疗前	治疗后	t值	P值
对照组	53	0.91±0.12	0.85±0.08	3.029	0.003	0.96±0.11	0.88±0.09	4.099	< 0.001
研究组	53	0.89±0.11	0.80±0.06	5.229	< 0.001	0.97±0.12	0.81±0.08	8.077	< 0.001
t值		0.894	3.640			0.447	4.232
P值		0.373	< 0.001			0.656	< 0.001

表7 对照组和研究组治疗期间毒副反应发生率比较

指标	对照组（n = 53）				研究组（n = 53）				χ²值	P值
指标	Ⅰ度	Ⅱ度	Ⅲ度	总发生率[n（﹪）]	Ⅰ度	Ⅱ度	Ⅲ度	总发生率[n（﹪）]	χ²值	P值
血红蛋白减少	5	2	2	9（16.98）	6	2	3	11（20.75）	0.247	0.620
肝肾功能损伤	3	6	2	11（20.75）	4	4	5	13（24.53）	0.215	0.643
恶心和呕吐	6	1	3	10（18.87）	5	5	1	11（20.75）	0.059	0.808
中性粒细胞减少	5	3	4	12（22.64）	3	4	3	10（18.87）	0.229	0.632

表7 对照组和研究组治疗期间毒副反应发生率比较

指标	对照组（n = 53）				研究组（n = 53）				χ²值	P值
指标	Ⅰ度	Ⅱ度	Ⅲ度	总发生率[n（﹪）]	Ⅰ度	Ⅱ度	Ⅲ度	总发生率[n（﹪）]	χ²值	P值
血红蛋白减少	5	2	2	9（16.98）	6	2	3	11（20.75）	0.247	0.620
肝肾功能损伤	3	6	2	11（20.75）	4	4	5	13（24.53）	0.215	0.643
恶心和呕吐	6	1	3	10（18.87）	5	5	1	11（20.75）	0.059	0.808
中性粒细胞减少	5	3	4	12（22.64）	3	4	3	10（18.87）	0.229	0.632

图1 对照组和研究组中位总生存期和中位无进展生存期比较

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Exploration of the clinical value of endostatin combined with intensity-modulated radiotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer

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