甘草提取物通过调控miR-212-5p/BCL2L2基因抑制甲状腺肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2021.01.004

目的

探讨甘草提取物GL-1对甲状腺肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其分子机制。

方法

以10、20、30 μg/mL GL-1处理甲状腺肿瘤细胞CAL-62，或在CAL-62细胞中转染miR-212-5p mimics、anti-miR-212-5p、si-BCL2L2、pcDNA-BCL2L2。其中转染pcDNA-BCL2L2细胞并以30 μg/mL GL-1处理。噻唑蓝比色法（MTT）检测CAL-62细胞增殖，Transwell小室法检测CAL-62细胞迁移和侵袭，实时定量PCR（qPCR）检测CAL-62细胞中miR-212-5p表达，Western blot检测相关蛋白Bcl-2样蛋白2（BCL2L2）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）表达。生物学信息预测miR-212-5p的下游靶基因，双荧光素酶基因报告实验进一步验证。数据采用单因素方差分析、Tukey's事后检验和t检验。

结果

与对照组相比，10、20、30 μg/mL浓度GL-1降低CAL-62细胞24、48、72 h的细胞活性（P < 0.05），并呈剂量、时间依赖性。与对照组相比，10、20、30 μg/mL浓度GL-1干预后，CAL-62细胞侵袭数[（143.56 ± 14.22）个、（100.32 ± 10.23）个、（68.23 ± 6.49）个比（189.65 ± 15.23）个]、迁移数[（198.56 ± 14.35）个、（141.35 ± 12.58）个、（89.56 ± 8.95）个比（295.36 ± 17.56）个]和BCL2L2蛋白表达量（0.76±0.08、0.51±0.06、0.24±0.02比1.00±0.12）均降低（P均< 0.05），而miR-212-5p水平（1.61±0.11、1.99±0.13、2.28±0.15比1.00±0.07）升高（P < 0.05），并呈剂量依赖性。过表达miR-212-5p和沉默BCL2L2表达在24、48、72 h时CAL-62细胞活性、细胞迁移数、侵袭数和Cyclin D1、MMP-2蛋白表达量降低（P < 0.05）。生物学信息预测和双荧光素酶基因报告实验证实BCL2L2是miR-212-5p的靶基因。过表达miR-212-5p抑制BCL2L2蛋白水平，沉默miR-212-5p促进BCL2L2蛋白表达（P < 0.05）。过表达BCL2L2可逆转GL-1对CAL-62细胞增殖、迁移、侵袭及Cyclin D1、MMP-2蛋白表达的抑制作用。

结论

GL-1通过miR-212-5p/BCL2L2抑制甲状腺肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

关键词: 甘草, miR-212-5p, BCL2L2, 甲状腺肿瘤, 增殖

Objective

To investigate the effects and molecular mechanism of Glycyrrhiza extract (GL-1) on the proliferation, migration and invasion of thyroid tumor cells.

Methods

Thyroid tumor cells CAL-62 cells were treated with 10, 20, 30 μg/mL GL-1, or transfected with miR-212- 5p mimics, anti-miR-212-5p, si-BCL2L2, pcDNA-BCL2L2. Among them, cells transfected with pcDNA-BCL2L2 were treated with 30 μg/mL GL-1. The proliferation rate of CAL-62 cells was determined by MTT colorimetry, the migration and invasion rate of CAL-62 cells were detected by Transwell chamber method, the expression of miR-212-5p in CAL-62 cells was detected by real-time quantitative PCR (RT-qPCR) , and the expression levels of related protein BCL2L2, Cyclin D1 and Matrix metalloprotease 2 (MMP-2) were analyzed by Western blot. Biological information predicted the downstream target gene of miR-212-5p, which was further verified by double luciferase gene reporting experiments. The data were compared by one-way analysis of variance, Tukey's post-test and t test, and P < 0.05 was considered statistically significant.

Results

Compared with control group, the cell viability was significantly reduced in a dose-and time-dependent manner after treated by GL-1 at 10 μg/mL、20 μg/mL、30 μg/mL concentrations for 24 h, 48 h and 72 h respectively (P < 0.05) . In addition, compared with control group, after treated with GL-1, the number of invasion cells (143.56±14.22, 100.32±10.23, 68.23±6.49 vs 189.65±15.23, respectively) , migration cells (198.56±14.35, 141.35±12.58, 89.56±8.95 vs 295.36±17.56, respectively) and expression level of BCL2L2 protein (0.76±0.08, 0.51±0.06, 0.24±0.02 vs 1.00±0.12, respectively) were significantly reduced, while the level of miR-212-5p (1.61±0.11, 1.99±0.13, 2.28±0.15 vs 1.00±0.07, respectively) were increased in CAL-62 cells (P < 0.05) , and the data were showed in a dose-dependent manner. The viability CAL-62 cells, migration rate, invasion rate and the expression levels of Cyclin D1, MMP-2 proteins were significantly decreased after overexpression of miR-212- 5p and silencing expression of BCL2L2 at 24 h, 48 h and 72 h (P < 0.05) . Biological information prediction and dual luciferase gene report experiment confirmed BCL2L2 was the target gene of miR-212- 5p. Overexpression of miR-212-5p significantly inhibited the expression level of BCL2L2 protein, however, silencing miR-212-5p significantly increased this protein lever (P < 0.05) . Overexpression of BCL2L2 reversed the inhibitory effect of Glycyrrhiza extract on the proliferation, migration, invasion and expression of Cyclin D1 and MMP-2 in CAL-62 cells.

Conclusion

Glycyrrhiza extract could inhibit the proliferation, migration and invasion of thyroid tumor cells by regulating the expression of miR-212-5p/BCL2L2.

Key words: Glycyrrhiza, miR-212-5p, BCL2L2, Thyroid tumor, Proliferation

表1 引物序列信息

基因	序列（5，→3，）	预期扩增产物长度（bp）
miR-212-5p	上游CCTCGACTGGGGGTGTAAACAT	223
	下游GTGGAGTCGATTGCGTGTC
U6	上游GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT	185
	下游CGCTTCAGAATTTGCGTGTCAT

表1 引物序列信息

基因	序列（5，→3，）	预期扩增产物长度（bp）
miR-212-5p	上游CCTCGACTGGGGGTGTAAACAT	223
	下游GTGGAGTCGATTGCGTGTC
U6	上游GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT	185
	下游CGCTTCAGAATTTGCGTGTCAT

图1 光学显微镜下观察甘草提取物对甲状腺肿瘤细胞迁移和侵袭的影响（结晶紫染色法，×100）

表2 甘草提取物对甲状腺肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的影响（ ± s）

分组	实验次数	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）
分组	实验次数	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）
对照组	3	0.67±0.09	1.24±0.11	1.68±0.12	295.36±17.56	189.65±15.23
10 μg/mL GL-1	3	0.51±0.07^a	0.78±0.11^a	1.14±0.13^a	198.56±14.35^a	143.56±14.22^a
20 μg/mL GL-1	3	0.42±0.07^a	0.59±0.09^ab	0.86±0.14^ab	141.35±12.58^ab	100.32±10.23^ab
30 μg/mL GL-1	3	0.31±0.05^ab	0.44±0.10^abc	0.62±0.12^abc	89.56±8.95^abc	68.23±6.49^abc
F值		13.623	34.239	38.193	123.937	57.530
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

表2 甘草提取物对甲状腺肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的影响（ ± s）

分组	实验次数	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）
分组	实验次数	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）
对照组	3	0.67±0.09	1.24±0.11	1.68±0.12	295.36±17.56	189.65±15.23
10 μg/mL GL-1	3	0.51±0.07^a	0.78±0.11^a	1.14±0.13^a	198.56±14.35^a	143.56±14.22^a
20 μg/mL GL-1	3	0.42±0.07^a	0.59±0.09^ab	0.86±0.14^ab	141.35±12.58^ab	100.32±10.23^ab
30 μg/mL GL-1	3	0.31±0.05^ab	0.44±0.10^abc	0.62±0.12^abc	89.56±8.95^abc	68.23±6.49^abc
F值		13.623	34.239	38.193	123.937	57.530
P值		< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

图2 甘草提取物对甲状腺肿瘤细胞BCL2L2的影响

表3 甘草提取物对甲状腺肿瘤细胞miR-212-5p及BCL2L2的影响（ ± s）

分组	实验次数	miR-212-5p	BCL2L2蛋白
对照组	3	1.00±0.07	1.00±0.18
10 μg/mL GL-1	3	1.61±0.11^a	0.71±0.09^a
20 μg/mL GL-1	3	1.99±0.13^ab	0.45±0.05^ab
30 μg/mL GL-1	3	2.28±0.15^abc	0.18±0.01^abc
F值		65.035	34.35
P值		< 0.001	< 0.001

表3 甘草提取物对甲状腺肿瘤细胞miR-212-5p及BCL2L2的影响（ ± s）

分组	实验次数	miR-212-5p	BCL2L2蛋白
对照组	3	1.00±0.07	1.00±0.18
10 μg/mL GL-1	3	1.61±0.11^a	0.71±0.09^a
20 μg/mL GL-1	3	1.99±0.13^ab	0.45±0.05^ab
30 μg/mL GL-1	3	2.28±0.15^abc	0.18±0.01^abc
F值		65.035	34.35
P值		< 0.001	< 0.001

图3 光学显微镜下观察转染miR-212-5p抑制甲状腺肿瘤细胞迁移和侵袭（结晶紫染色法，×100）

图4 转染miR-212-5p对甲状腺肿瘤细胞中Cyclin D1、MMP-2蛋白表达的影响

表4 转染miR-212-5p抑制甲状腺肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭（ ± s）

分组	实验次数	miR-212-5p	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
分组	实验次数	miR-212-5p	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
对照组	3	1.00±0.09	0.62±0.11	1.18±0.14	1.62±0.17	276.58±14.32	186.75±18.26	1.00±0.08	1.00±0.09
miR-con	3	0.92±0.14	0.57±0.09	0.92±0.12	1.52±0.16	248.67±12.15	143.59±13.25	0.91±0.07	0.95±0.09^a
miR-212-5p	3	2.34±0.21^ab	0.36±0.04^ab	0.61±0.11^ab	0.82±0.13^ab	113.56±9.34^ab	48.96±4.32^ab	0.35±0.04^ab	0.42±0.05^ab
F值		79.772	7.858	15.898	23.950	155.514	84.725	85.54	49.72
P值		< 0.001	0.021	0.004	0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

表4 转染miR-212-5p抑制甲状腺肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭（ ± s）

分组	实验次数	miR-212-5p	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
分组	实验次数	miR-212-5p	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
对照组	3	1.00±0.09	0.62±0.11	1.18±0.14	1.62±0.17	276.58±14.32	186.75±18.26	1.00±0.08	1.00±0.09
miR-con	3	0.92±0.14	0.57±0.09	0.92±0.12	1.52±0.16	248.67±12.15	143.59±13.25	0.91±0.07	0.95±0.09^a
miR-212-5p	3	2.34±0.21^ab	0.36±0.04^ab	0.61±0.11^ab	0.82±0.13^ab	113.56±9.34^ab	48.96±4.32^ab	0.35±0.04^ab	0.42±0.05^ab
F值		79.772	7.858	15.898	23.950	155.514	84.725	85.54	49.72
P值		< 0.001	0.021	0.004	0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

图5 光学显微镜下观察沉默BCL2L2表达抑制甲状腺肿瘤迁移和侵袭（结晶紫染色法，×100）

图6 沉默BCL2L2表达对甲状腺肿瘤细胞中Cyclin D1、MMP-2蛋白表达的影响

表5 沉默BCL2L2表达抑制甲状腺肿瘤增殖、迁移和侵袭（ ± s）

分组	实验次数	BCL2L2蛋白	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
分组	实验次数	BCL2L2蛋白	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
对照组	3	1.00±0.05	0.48±0.04	1.18±0.07	1.52±0.09	342.68±13.56	198.56±12.54	1.00±0.011	1.00±0.08
si-con	3	0.94±0.07	0.42±0.03	1.02±0.08	1.32±0.11	321.56±11.56	173.21±11.34	0.88±0.09	0.91±0.01
si-BCL2L2	3	0.41±0.11^ab	0.36±0.05^ab	0.58±0.07^ab	0.81±0.08^ab	156.89±7.86^ab	71.52±6.86^ab	0.32±0.04^ab	0.38±0.05^ab
F值		48.662	6.480	53.630	45.350	245.514	122.208	54.39	53.44
P值		< 0.001	0.032	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

表5 沉默BCL2L2表达抑制甲状腺肿瘤增殖、迁移和侵袭（ ± s）

分组	实验次数	BCL2L2蛋白	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
分组	实验次数	BCL2L2蛋白	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
对照组	3	1.00±0.05	0.48±0.04	1.18±0.07	1.52±0.09	342.68±13.56	198.56±12.54	1.00±0.011	1.00±0.08
si-con	3	0.94±0.07	0.42±0.03	1.02±0.08	1.32±0.11	321.56±11.56	173.21±11.34	0.88±0.09	0.91±0.01
si-BCL2L2	3	0.41±0.11^ab	0.36±0.05^ab	0.58±0.07^ab	0.81±0.08^ab	156.89±7.86^ab	71.52±6.86^ab	0.32±0.04^ab	0.38±0.05^ab
F值		48.662	6.480	53.630	45.350	245.514	122.208	54.39	53.44
P值		< 0.001	0.032	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

图7 miR-212-5p靶向BCL2L2抑制BCL2L2蛋白的表达

表6 miR-con或miR-212-5p与报告质粒共转甲状腺肿瘤细胞后双荧光素酶活性检测（ ± s）

分组	实验次数	WT	MT
miR-con	3	1.05±0.04	0.97±0.05
miR-212-5p	3	0.42±0.05	0.89±0.07
t值		17.042	1.611
P值		< 0.001	0.183

表6 miR-con或miR-212-5p与报告质粒共转甲状腺肿瘤细胞后双荧光素酶活性检测（ ± s）

分组	实验次数	WT	MT
miR-con	3	1.05±0.04	0.97±0.05
miR-212-5p	3	0.42±0.05	0.89±0.07
t值		17.042	1.611
P值		< 0.001	0.183

图8 光学显微镜下观察过表达BCL2L2逆转甘草提取物抑制甲状腺肿瘤迁移和侵袭（结晶紫染色法，×100）

图9 过表达BCL2L2逆转甘草提取物对甲状腺肿瘤细胞中Cyclin D1、MMP-2蛋白表达的影响

表7 过表达BCL2L2逆转甘草提取物抑制甲状腺肿瘤增殖、迁移和侵袭（ ± s）

分组	实验次数	BCL2L2蛋白	miR-212-5p	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
分组	实验次数	BCL2L2蛋白	miR-212-5p	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
对照组	3	1.00±0.06	1.00±0.11	0.56±0.08	1.21±0.12	1.82±0.14	286.35±13.59	178.69±12.36	1.00±0.12	1.00±0.07
GL-1组	3	0.38±0.07^a	2.46±0.12^a	0.35±0.04^a	0.64±0.08^a	0.89±0.07^a	102.39±8.36^a	78.39±7.23^a	0.42±0.04^a	0.45±0.06^a
t值		11.648	15.534	4.067	6.845	10.291	19.970	12.132	7.94	10.33
P值		<0.001	<0.001	0.015	0.002	0.001	<0.001	<0.001	<0.001	0.001
GL-1+pcDNA组	3	0.35±0.09	2.26±0.09	0.32±0.08	0.58±0.11	0.78±0.13	89.56±7.56	61.59±6.86	0.39±0.02	0.48±0.05
GL-1+pcDNA-BCL2L2组	3	0.68±0.11^b	1.51±0.06^b	0.54±0.09^b	0.91±0.13^b	1.34±0.14^b	185.64±11.59^b	124.98±9.35^b	0.73±0.07^b	0.77±0.09^b
t值		4.022	12.010	3.164	3.356	5.077	12.026	9.468	8.09	4.88
P值		0.016	< 0.001	0.034	0.028	0.007	<0.001	0.001	0.001	0.008

表7 过表达BCL2L2逆转甘草提取物抑制甲状腺肿瘤增殖、迁移和侵袭（ ± s）

分组	实验次数	BCL2L2蛋白	miR-212-5p	细胞活力（h）			细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
分组	实验次数	BCL2L2蛋白	miR-212-5p	24	48	72	细胞迁移数（个）	细胞侵袭数（个）	Cyclin D1	MMP-2
对照组	3	1.00±0.06	1.00±0.11	0.56±0.08	1.21±0.12	1.82±0.14	286.35±13.59	178.69±12.36	1.00±0.12	1.00±0.07
GL-1组	3	0.38±0.07^a	2.46±0.12^a	0.35±0.04^a	0.64±0.08^a	0.89±0.07^a	102.39±8.36^a	78.39±7.23^a	0.42±0.04^a	0.45±0.06^a
t值		11.648	15.534	4.067	6.845	10.291	19.970	12.132	7.94	10.33
P值		<0.001	<0.001	0.015	0.002	0.001	<0.001	<0.001	<0.001	0.001
GL-1+pcDNA组	3	0.35±0.09	2.26±0.09	0.32±0.08	0.58±0.11	0.78±0.13	89.56±7.56	61.59±6.86	0.39±0.02	0.48±0.05
GL-1+pcDNA-BCL2L2组	3	0.68±0.11^b	1.51±0.06^b	0.54±0.09^b	0.91±0.13^b	1.34±0.14^b	185.64±11.59^b	124.98±9.35^b	0.73±0.07^b	0.77±0.09^b
t值		4.022	12.010	3.164	3.356	5.077	12.026	9.468	8.09	4.88
P值		0.016	< 0.001	0.034	0.028	0.007	<0.001	0.001	0.001	0.008

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Glycyrrhiza extract inhibits the proliferation, migration and invasion of thyroid tumor cells by regulating the expression of miR-212-5p/BCL2L2 gene

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Glycyrrhiza extract inhibits the proliferation, migration and invasion of thyroid tumor cells by regulating the expression of miR-212-5p/BCL2L2 gene