肠道微球菌科通过免疫介导与乳腺癌发生关联的孟德尔随机化研究

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2025.04.001

目的

本研究旨在探讨肠道微球菌科通过CD45RA⁺免疫细胞介导与乳腺癌发生之间的因果关联。

方法

采用孟德尔随机化（MR）分析，建立肠道微球菌科、CD45RA⁺免疫细胞与乳腺癌之间的关联。肠道微生物组数据来源于全基因组关联研究（GWAS）数据库，其中包括多个群体的肠道微生物组宏基因组测序数据；乳腺癌数据则来源于欧洲女性群体的大规模GWAS。通过对这些数据进行过滤和选择，获取与肠道微球菌科和乳腺癌发生关联的数据，并采用MR分析去除弱工具变量：总效应分析，反向MR分析，肠道微球菌科对CD45RA⁺免疫细胞的MR分析，CD45RA⁺免疫细胞对乳腺癌的MR分析，中介效应计算，敏感性分析等方法探讨CD45RA⁺免疫细胞对乳腺癌发生的作用。

结果

肠道微球菌科丰度与CD45RA⁺免疫细胞表达呈正相关（逆方差加权法OR = 1.385，95% CI：1.017 ~ 1.684，P = 0.034），CD45RA⁺免疫细胞表达与乳腺癌发病呈负相关（OR = 0.769，95% CI：0.545 ~ 0.995，P = 0.017）。肠道微球菌科丰度与乳腺癌发病总效应为负相关（OR = 0.857，95% CI：0.745 ~ 0.955，P = 0.016）。

结论

本研究证实肠道微球菌科通过CD45RA⁺免疫细胞介导乳腺癌发病风险降低，为靶向菌群-免疫轴的干预策略提供依据。

关键词: 微球菌, CD45RA⁺, 乳腺癌, 孟德尔随机化分析

Objective

This study aims to explore the causal association between the mediation of intestinal micrococci and the occurrence of breast cancer through CD45RA⁺ immune cells.

Methods

Mediating mendelian randomization (MR) analysis was used to establish the association between intestinal micrococci, CD45RA⁺ immune cells and breast cancer. The data of the gut microbiome were derived from the genome-wide association studies (GWAS) database, which included the metagenomic sequencing data of the gut microbiome of multiple populations. The breast cancer data originated from large-scale GWAS studies of the European female population. By filtering and selecting these data, we obtained the data associated with the occurrence of intestinal micrococci and breast cancer, and used MR analysis to remove weak instrumental variables. The role of CD45RA⁺ immune cells in the occurrence of breast cancer was explored by methods such as total effect analysis, reverse MR analysis, MR analysis of CD45RA⁺ immune cells in the Enterococcus family, MR analysis of CD45RA⁺ immune cells in breast cancer, mediating effect calculation, and sensitivity analysis.

Results

The abundance of intestinal micrococci is positively correlated with the expression of CD45RA⁺ immune cells significantly (IVW OR = 1.385, 95% CI:1.017-1.684, P = 0.034). The expression of CD45RA⁺ immune cells was negatively correlated with the incidence of breast cancer (IVW OR = 0.769, 95% CI: 0.545-0.995, P = 0.017). The abundance of intestinal micrococci was significantly negatively correlated with the total effect on the incidence of breast cancer (IVW OR = 0.857, 95% CI: 0.745-0.955, P = 0.016) .

Conclusion

This study confirmed that the intestinal micrococcus family mediates the reduction of the risk of breast cancer incidence through CD45RA⁺ immune cells, providing a basis for the intervention strategy targeting the microbiota-immune axis.

Key words: Micrococcaceae, CD45RA⁺, Breast cancer, Mendelian randomization analysis

图1 乳腺癌发生风险因果关联图注：a图为肠道微球菌科与乳腺癌细胞发生之间的因果关联（总效应是正向相关而反向无关联）；b图为肠道微球菌科通过CD45RA⁺免疫细胞作为中介与乳腺癌发生因果关联

图2 肠道微球菌科通过CD45RA⁺ T细胞介导与乳腺癌关联的孟德尔随机化及相关性分析注：a图为孟德尔随机化效应量分析（孟德尔随机化Egger回归、逆方差加权法）评估肠道微球菌科对CD45RA⁺ CD4⁺ T细胞活性的因果效应；b图为肠道微球菌科丰度与CD45RA⁺ T细胞活性的Spearman秩相关分析，左下图为Spearman秩相关分析，r_s = 0.28，P = 0.018；右下图为稳健回归残差分析

图3 CD45RA⁺ T细胞表达水平与乳腺癌风险的负向关联注：β = -0.21，P = 0.017

表1 肠道微球菌科通过CD45RA⁺免疫介导与乳腺癌发生的关联

暴露变量	结局变量	SNPs	方法	P值	OR （95%CI）
肠道微球菌科	CD45RA⁺	6	孟德尔随机化Egger回归	0.036	1.423 （1.031 ~ 1.829）
		6	加权中位数法	0.043	1.238 （1.039 ~ 1.584）
		6	逆方差加权法	0.034	1.385 （1.017 ~ 1.684）
		6	简单模式法	0.019	1.116 （0.965 ~ 1.348）
		6	加权法	0.037	1.239 （1.016 ~ 1.423）
CD45RA⁺	乳腺癌	29	孟德尔随机化Egger回归	0.020	0.770 （0.526 ~ 1.016）
		29	加权中位数法	0.039	0.863 （0.529 ~ 0.998）
		29	逆方差加权法	0.017	0.769 （0.545 ~ 0.995）
		29	简单模式法	0.014	0.753 （0.596 ~ 1.014）
		29	加权法	0.066	0.859 （0.620 ~ 1.001）
肠道微球菌科	乳腺癌	29	孟德尔随机化Egger回归	0.019	0.850 （0.706 ~ 0.986）
		29	加权中位数法	0.039	0.743 （0.509 ~ 0.998）
		29	逆方差加权法	0.016	0.857 （0.745 ~ 0.955）
		29	简单模式法	0.015	0.753 （0.534 ~ 0.976）
		29	加权法	0.066	0.749 （0.530 ~ 0.961）

表1 肠道微球菌科通过CD45RA⁺免疫介导与乳腺癌发生的关联

暴露变量	结局变量	SNPs	方法	P值	OR （95%CI）
肠道微球菌科	CD45RA⁺	6	孟德尔随机化Egger回归	0.036	1.423 （1.031 ~ 1.829）
		6	加权中位数法	0.043	1.238 （1.039 ~ 1.584）
		6	逆方差加权法	0.034	1.385 （1.017 ~ 1.684）
		6	简单模式法	0.019	1.116 （0.965 ~ 1.348）
		6	加权法	0.037	1.239 （1.016 ~ 1.423）
CD45RA⁺	乳腺癌	29	孟德尔随机化Egger回归	0.020	0.770 （0.526 ~ 1.016）
		29	加权中位数法	0.039	0.863 （0.529 ~ 0.998）
		29	逆方差加权法	0.017	0.769 （0.545 ~ 0.995）
		29	简单模式法	0.014	0.753 （0.596 ~ 1.014）
		29	加权法	0.066	0.859 （0.620 ~ 1.001）
肠道微球菌科	乳腺癌	29	孟德尔随机化Egger回归	0.019	0.850 （0.706 ~ 0.986）
		29	加权中位数法	0.039	0.743 （0.509 ~ 0.998）
		29	逆方差加权法	0.016	0.857 （0.745 ~ 0.955）
		29	简单模式法	0.015	0.753 （0.534 ~ 0.976）
		29	加权法	0.066	0.749 （0.530 ~ 0.961）

图4 敏感性分析验证肠道微球菌科降低乳腺癌风险的结果稳健性注：森林图展示不同孟德尔随机化方法对肠道微球菌科与乳腺癌关联的效应估计值（OR）及95%置信区间。黑色方块代表各方法效应估计值，水平线表示置信区间。所有方法显示效应方向一致（OR < 1），支持肠道微球菌科降低乳腺癌风险的稳健性

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The mendelian randomization study on the association of intestinal micrococci with the occurrence of breast cancer through immune-mediated interaction

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