Circ-CCDC66通过与miR-618结合靶向PTEN调控结直肠癌进展

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2025.02.003

目的

探讨环状RNA CCDC66 （Circ-CCDC66）通过miR-618/磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）调控结直肠癌的进展的作用及其机制。

方法

收集结直肠癌组织和癌旁正常组织样本10 对，采用生物信息学方法对Circ-CCDC66 进行靶向预测，筛选出相关的miR- 618、PTEN 进行后续实验。实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）检测NCM620、SW480、SW620、HCT116 细胞中 Circ- CCDC66 表达量，RNase R 处理HCT116、SW620 细胞后CCDC66和Circ-CCDC66 表达量，转染miR 618 mimic 或慢病毒载体转染Circ-CCDC66 后SW680 细胞组与HCT116 细胞组miR- 618 表达量；Western blot 检测细胞中PTEN、AKT、BCL-2 蛋白的含量；双荧光素酶报告基因检测Circ- CCDC66 与miR-618，miR-618 与PTEN 之间的靶向作用；细胞计数试剂-8（CCK-8）实验检测不同分组处理后的细胞增殖变化、划痕实验；侵袭测定（Transwell）实验检测不同分组处理后结直肠癌细胞的侵袭与迁移。两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用 LSD-t 检验。

结果

与结直肠癌旁组织相比，结直肠癌组织中Circ-CCDC66 （0.69 ± 0.20 比1.00 ± 0.21）、PTEN mRNA 表达（0.26 ±0.13 比1.00 ± 0.48）及PTEN 蛋白表达（0.67 ± 0.23 比1.00 ± 0.13）均降低（P 均＜ 0.05）。与正常结肠上皮细胞系NCM460 相比，结直肠癌细胞系HCT116、SW620、SW480 中Circ-CCDC66表达（0.50 ± 0.03、0.18 ± 0.02、0.62 ± 0.05 比1.00 ± 0.10）降低（P 均＜ 0.01），结直肠癌细胞系HCT116、SW620 细胞中Circ-CCDC66 表达量低于SW480 细胞（P 均＜ 0.05）。生物信息学分析和慢病毒转染实验显示，miR-618 为Circ-CCDC66 的下游作用靶点。双荧光素酶报告实验显示miR-618 靶向作用于结直肠癌细胞系中的PTEN 基因。过表达miR-618 后，结直肠癌SW620、HCT116 细胞中PTEN 蛋白表达含量［（0.49 ± 0.01 比1.00 ± 0.01），（0.52 ± 0.00 比1.01 ±0.00）］下降（P 均＜ 0.001）。CCK-8、细胞划痕和Transwell 实验显示，Circ-CCDC66 过表达能够抑制结直肠癌SW620 细胞、HCT116 细胞48 h 增殖［（0.48 ± 0.09 比0.83 ± 0.05）、（0.41 ± 0.05比0.68 ± 0.05）］、迁移［（25.33 ± 2.08）% 比（41.00 ± 3.61）%、（28.00 ± 2.00）% 比（40.00 ±5.00）%］和侵袭能力［（42.33 ± 4.93）比（61.33 ± 4.16）个、（25.00 ± 5.00）比（41.00 ± 3.61）个］（P 均＜ 0.05）。而miR-618 可以逆转上述改变［增殖（0.78 ± 0.05）比（0.48 ± 0.09）、（0.58 ± 0.05）比（0.41 ± 0.05）；迁移［（35.00 ± 2.00）%比（25.33 ± 2.08）%、（40.00 ± 1.73）%比（28.00 ±2.00）%］；侵袭［（68.67 ± 5.03）比（42.33 ± 4.93）个、（39.33 ± 5.13）比（25.00 ± 5.00）个］（P均＜ 0.05）。

结论

Circ-CCDC66 通过与结直肠癌细胞中的miR-618 结合靶向PTEN，进而影响结直肠癌细胞的进展。

关键词: miR-618, PTEN, 结直肠癌, 靶向, CircRNA

Objective

To explore the effects of circular RNA CCDC66 （Circ-CCDC66）on colorectal cancer progression through miR-618/phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten （PTEN）.

Methods

Ten pairs of colorectal cancer tissues and adjacent normal tissues were collected.Bioinformatics methods were used to predict the targets of Circ-CCDC66， and miR-618 and PTEN were selected for subsequent experiments.Real- time fluorescence quantitative PCR （RT-qPCR） was used to detect the expression of Circ- CCDC66 in NCM620， SW480， SW620，and HCT116 cells.The expression of CCDC66 and Circ-CCDC66 in HCT116 as well as SW620 cells were detected after RNase R treatment.The expression of miR-618 in SW620 and HCT116 cells were detected after transfection with miR- 618 mimic or lentivirus vector transfection of Circ- CCDC66.Western blot was used to detect the expression levels of PTEN， AKT， and BCL- 2 proteins in cells.Dual-luciferase reporter gene assay was used to detect the targeted relationship between Circ- CCDC66 and miR-618， miR-618 and PTEN.Cell Counting Kit-8 （CCK- 8） assay was used to detect the changes in cell proliferation after different treatments， scratch assay and Transwell invasion assay were used to detect the invasion and migration of colorectal cancer cells after differenttreatments.Independent sample t test was used to compare the measurement data between the two groups， one-way analysis of variance was used for comparison among multiple groups， and LSD-t test was used for pairwise comparison between groups.

Results

Compared with the adjacent tissues of colorectal cancer， the expression of Circ-CCDC66 （0.69 ± 0.20 vs 1.00 ± 0.21） and PTEN mRNA （0.26 ± 0.13 vs 1.00 ± 0.48） and PTEN protein （0.67 ± 0.23 vs 1.00 ± 0.13） in colorectal cancer tissues were decreased （all P ＜ 0.05）.Compared with the normal colon epithelial cell line NCM460， the expression of Circ-CCDC66 （0.50 ± 0.03， 0.18 ± 0.02， 0.62 ± 0.05 vs 1.00 ± 0.10）was decreased in colorectal cancer cell lines HCT116， SW620， and SW480 （all P ＜ 0.01）， and the expression of Circ-CCDC66 in HCT116 and SW620 cells was lower than that in SW480 cells （all P ＜0.05）.Bioinformatics analysis and lentivirus transfection experiments indicated that miR- 618 was a downstream target of Circ-CCDC66.Dual-luciferase reporter assays showed that miR-618 targeted the PTEN gene in colorectal cancer cell lines.After overexpression of miR-618， the expression of PTEN proteins in colorectal cancer SW620 and HCT116 cells （0.49 ± 0.01 vs 1.00 ± 0.01， 0.52 ±0.00 vs 1.01 ± 0.00） were decreased （all P ＜ 0.001）.CCK-8， cell scratch， and Transwell assays demonstrated that overexpression of Circ-CCDC66 could inhibit the proliferation （0.48 ± 0.09 vs 0.83 ± 0.05， 0.41 ± 0.05 vs 0.68 ± 0.05）， migration ［（25.33 ± 2.08）% vs （41.00 ± 3.61）%，（28.00 ±2.00）% vs （40.00 ± 5.00）%］， and invasion ［（42.33 ± 4.93） vs （61.33 ± 4.16）cells，（25.00 ± 5.00）vs （41.00 ± 3.61） cells］ abilities of colorectal cancer SW620 and HCT116 cells at 48 h （all P ＜ 0.05）.However， miR-618 could reverse the inhibitory effects of Circ-CCDC66 overexpression ［proliferation（0.78 ± 0.05 vs 0.48 ± 0.09， 0.58 ± 0.05 vs 0.41 ± 0.05）； migration ［（35.00 ± 2.00）% vs （25.33 ±2.08）%，（40.00 ± 1.73）% vs （28.00 ± 2.00）%］； invasion ［（68.67 ± 5.03） vs （42.33 ± 4.93）cells，（39.33 ± 5.13） vs （25.00 ± 5.00） cells］（all P ＜ 0.05）.

Conclusion

Circ-CCDC66 could influence the progression of colorectal cancer cells by binding to miR-618 and targeting PTEN

Key words: miR-618, PTEN, Colorectal cancer, Target, CircRNA

表1 引物序列信息

基因	序列（ 5' → 3'）	预期扩增产物长度（ bp）
Circ-CCDC66	上游 AAGACTAGAAACACCGTAA	288
	下游 AGCTGGGACAGATGAAAC
PTEN	上游 CAATGACCCCGCACGATTTC	146
	下游 CATGGAGGGCGGATTGGAA
miR-618	上游CTCTTGTTCACAGCCAAACT	98
	下游 CTCTTGTTCACAGCCAAACT
β-actin	上游CACCATTGGCAATGAGCGGTTC	135
	下游 AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT
U6	上游 CTCGCTTCGGCAGCACAT	83
	下游 TTTGCGTGTCATCCTTGCG

表1 引物序列信息

基因	序列（ 5' → 3'）	预期扩增产物长度（ bp）
Circ-CCDC66	上游 AAGACTAGAAACACCGTAA	288
	下游 AGCTGGGACAGATGAAAC
PTEN	上游 CAATGACCCCGCACGATTTC	146
	下游 CATGGAGGGCGGATTGGAA
miR-618	上游CTCTTGTTCACAGCCAAACT	98
	下游 CTCTTGTTCACAGCCAAACT
β-actin	上游CACCATTGGCAATGAGCGGTTC	135
	下游 AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT
U6	上游 CTCGCTTCGGCAGCACAT	83
	下游 TTTGCGTGTCATCCTTGCG

图1 Circ-CCDC66 在结直肠癌组织和细胞中的表达注：a 图为RT-qPCR 检测结直肠肿瘤组织和癌旁组织中Circ-CCDC66 表达含量；b 图为RT-qPCR 检测结直肠肿瘤组织和癌旁组织中PTEN mRNA 表达含量；c 图为Western blot 检测结直肠肿瘤组织和癌旁组织中PTEN 蛋白表达量；d 图为RT-qPCR 检测结直肠癌细胞系中Circ-CCDC66 表达量；^*P ＜ 0.05，^**P ＜ 0.01，^***P ＜ 0.001 （n = 10）

表2 RNase R处理后CCDC66和Circ-CCDC66表达量（ ± s）

分组	实验次数	Circ-CCDC66 表达量		CCDC66 表达量
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	1.00 ± 0.08	1.04 ± 0.24	0.88 ± 0.05	0.87 ± 0.13
RNase R	3	1.01 ± 0.18	1.04 ± 0.20	0.48 ± 0.07	0.54 ± 0.09
t 值		- 0.042	- 0.027	8.228	3.595
P值		0.968	0.980	0.001	0.023

表2 RNase R处理后CCDC66和Circ-CCDC66表达量（ ± s）

分组	实验次数	Circ-CCDC66 表达量		CCDC66 表达量
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	1.00 ± 0.08	1.04 ± 0.24	0.88 ± 0.05	0.87 ± 0.13
RNase R	3	1.01 ± 0.18	1.04 ± 0.20	0.48 ± 0.07	0.54 ± 0.09
t 值		- 0.042	- 0.027	8.228	3.595
P值		0.968	0.980	0.001	0.023

图2 Circ-CCDC66 与miR-618 的结合序列

图3 慢病毒载体转染Circ-CCDC66 对miR-618 表达的影响注：a 图为SW620 细胞和HCT116 细胞转染miR-618 的转染效率；b 图为SW620 细胞和HCT116 细胞转染Circ-CCDC66 的转染效率；c 图为转染Circ-CCDC66 后SW620 细胞和HCT116 细胞中miR-618 的表达； ^*P ＜ 0.05， ^**P ＜ 0.01，^***P ＜ 0.001

表3 转染miR-618 mimics 后Circ-CCDC66-WT 组与Circ-CCDC66-MUT 组的荧光素酶活性（ ± s）

分组	实验次数	Circ-CCDC66-WT		Circ-CCDC66-MUT
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	1.00 ± 0.06	1.00 ± 0.05	0.99 ± 0.02	1.05 ± 0.04
miR-618 mimics	3	0.42 ± 0.02	0.49 ± 0.03	1.02 ± 0.09	1.09 ± 0.03
t 值		16.183	14.334	- 0.480	- 1.344
P值		＜ 0.001	＜ 0.001	0.656	0.250

表3 转染miR-618 mimics 后Circ-CCDC66-WT 组与Circ-CCDC66-MUT 组的荧光素酶活性（ ± s）

分组	实验次数	Circ-CCDC66-WT		Circ-CCDC66-MUT
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	1.00 ± 0.06	1.00 ± 0.05	0.99 ± 0.02	1.05 ± 0.04
miR-618 mimics	3	0.42 ± 0.02	0.49 ± 0.03	1.02 ± 0.09	1.09 ± 0.03
t 值		16.183	14.334	- 0.480	- 1.344
P值		＜ 0.001	＜ 0.001	0.656	0.250

图4 miR-618 在结肠癌组织中表达上调并靶向结合PTEN 后抑制PTEN 表达注：a 图为生物信息学检测miR-618 在结直肠癌组织中的表达变化；b 图为 miR-618 与PTEN 的结合序列；c 图为 RT-qPCR 检测转染miR-618 mimics后结直肠癌细胞系中miR-618 表达含量；d 图为Western blot 检测细胞分别转染mimics、miR-618 mimics 后PTEN 的蛋白表达；^**P ＜ 0.01，^***P ＜ 0.001

图5 倒置显微镜下观察结直肠癌细胞迁移

图6 倒置显微镜下观察结直肠癌细胞侵袭（结晶紫染色）

图7 Western blot 检测Circ-CCDC66 过表达处理后结直肠癌细胞中PTEN、AKT 和 BCL2 的表达注：a、b 图分别为SW620 细胞和HCT116 细胞Circ-CCDC66 过表达处理后PTEN、AKT 和 BCL2 的蛋白表达变化

表4 转染miR-618 mimics 后PTEN- WT 组与PTEN- MUT 组的荧光素酶活性（ ± s）

分组	实验次数	PTEN-WT		PTEN-MUT
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	1.00 ± 0.07	1.00 ± 0.07	1.01 ± 0.04	1.03 ± 0.06
miR-618 mimics	3	0.56 ± 0.02	0.58 ± 0.03	1.00 ± 0.07	1.00 ± 0.10
t 值		10.854	9.661	0.315	0.411
P值		＜ 0.001	＜ 0.001	0.768	0.702

表4 转染miR-618 mimics 后PTEN- WT 组与PTEN- MUT 组的荧光素酶活性（ ± s）

分组	实验次数	PTEN-WT		PTEN-MUT
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	1.00 ± 0.07	1.00 ± 0.07	1.01 ± 0.04	1.03 ± 0.06
miR-618 mimics	3	0.56 ± 0.02	0.58 ± 0.03	1.00 ± 0.07	1.00 ± 0.10
t 值		10.854	9.661	0.315	0.411
P值		＜ 0.001	＜ 0.001	0.768	0.702

表5 Circ-CCDC66 过表达对结直肠癌细胞迁移、侵袭的影响（ ± s）

分组	实验次数	迁移率（%）		侵袭数目（个）
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	41.00 ± 3.61	40.00 ± 5.00	61.33 ± 4.16	41.00 ± 3.61
LV-CircCCDC66	3	25.33 ± 2.08^a	28.00 ± 2.00^a	42.33 ± 4.93^a	25.00 ± 5.00^a
LV-CircCCDC66+mimics	3	35.00 ± 2.00^ab	40.00 ± 1.73^b	68.67 ± 5.03^ab	39.33 ± 5.13^b
mimics	3	49.00 ± 3.00^abc	50.33 ± 8.33^abc	121.67 ± 9.07^abc	74.67 ± 5.86^abc
F值		39.396	9.872	92.753	53.847
P值		＜ 0.001	0.005	＜ 0.001	＜ 0.001

表5 Circ-CCDC66 过表达对结直肠癌细胞迁移、侵袭的影响（ ± s）

分组	实验次数	迁移率（%）		侵袭数目（个）
分组	实验次数	SW620 细胞	HCT116 细胞	SW620 细胞	HCT116 细胞
对照	3	41.00 ± 3.61	40.00 ± 5.00	61.33 ± 4.16	41.00 ± 3.61
LV-CircCCDC66	3	25.33 ± 2.08^a	28.00 ± 2.00^a	42.33 ± 4.93^a	25.00 ± 5.00^a
LV-CircCCDC66+mimics	3	35.00 ± 2.00^ab	40.00 ± 1.73^b	68.67 ± 5.03^ab	39.33 ± 5.13^b
mimics	3	49.00 ± 3.00^abc	50.33 ± 8.33^abc	121.67 ± 9.07^abc	74.67 ± 5.86^abc
F值		39.396	9.872	92.753	53.847
P值		＜ 0.001	0.005	＜ 0.001	＜ 0.001

表6 Circ-CCDC66 过表达对结直肠癌细胞增殖的影响（ ± s）

分组	实验次数	SW620 细胞吸光度值		HCT116 细胞吸光度值
分组	实验次数	0 h	48 h	0 h	48 h
对照	3	0.15 ± 0.03	0.83 ± 0.05	0.24 ± 0.04	0.68 ± 0.05
LV-CircCCDC66	3	0.13 ± 0.07	0.48 ± 0.09^a	0.21 ± 0.03	0.41 ± 0.05^a
LV-CircCCDC66+mimics	3	0.13 ± 0.03	0.78 ± 0.05^b	0.25 ± 0.05	0.58 ± 0.05^b
mimics	3	0.15 ± 0.05	0.96 ± 0.06^abc	0.28 ± 0.05	0.94 ± 0.04^abc
F值		0.237	30.045	1.001	60.398
P值		0.868	＜ 0.001	0.441	＜ 0.001

表6 Circ-CCDC66 过表达对结直肠癌细胞增殖的影响（ ± s）

分组	实验次数	SW620 细胞吸光度值		HCT116 细胞吸光度值
分组	实验次数	0 h	48 h	0 h	48 h
对照	3	0.15 ± 0.03	0.83 ± 0.05	0.24 ± 0.04	0.68 ± 0.05
LV-CircCCDC66	3	0.13 ± 0.07	0.48 ± 0.09^a	0.21 ± 0.03	0.41 ± 0.05^a
LV-CircCCDC66+mimics	3	0.13 ± 0.03	0.78 ± 0.05^b	0.25 ± 0.05	0.58 ± 0.05^b
mimics	3	0.15 ± 0.05	0.96 ± 0.06^abc	0.28 ± 0.05	0.94 ± 0.04^abc
F值		0.237	30.045	1.001	60.398
P值		0.868	＜ 0.001	0.441	＜ 0.001

表7 Circ-CCDC66 过表达对SW620、HCT116 细胞蛋白表达的影响（ ± s）

分组	实验次数	SW620 细胞			HCT116 细胞
分组	实验次数	PTEN	AKT	BCL2	PTEN	AKT	BCL2
对照	3	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.03	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.03
LV-CircCCDC66	3	2.10 ± 0.04^a	0.48 ± 0.02^a	0.58 ± 0.15^a	1.95 ± 0.01^a	0.47 ± 0.01^a	0.41 ± 0.03^a
LV-CircCCDC66+mimics	3	1.42 ± 0.01^ab	1.14 ± 0.03^b	1.11 ± 0.02^b	1.56 ± 0.01^ab	0.93 ± 0.04^b	1.07 ± 0.03^b
mimics	3	0.56 ± 0.04^abc	2.46 ± 0.08^abc	1.87 ± 0.03^abc	0.60 ± 0.01^abc	1.84 ± 0.06^abc	1.75 ± 0.04^abc
F值		276.137	231.063	202.137	183.762	153.661	241.128
P值		＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001

表7 Circ-CCDC66 过表达对SW620、HCT116 细胞蛋白表达的影响（ ± s）

分组	实验次数	SW620 细胞			HCT116 细胞
分组	实验次数	PTEN	AKT	BCL2	PTEN	AKT	BCL2
对照	3	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.03	1.00 ± 0.01	1.00 ± 0.03
LV-CircCCDC66	3	2.10 ± 0.04^a	0.48 ± 0.02^a	0.58 ± 0.15^a	1.95 ± 0.01^a	0.47 ± 0.01^a	0.41 ± 0.03^a
LV-CircCCDC66+mimics	3	1.42 ± 0.01^ab	1.14 ± 0.03^b	1.11 ± 0.02^b	1.56 ± 0.01^ab	0.93 ± 0.04^b	1.07 ± 0.03^b
mimics	3	0.56 ± 0.04^abc	2.46 ± 0.08^abc	1.87 ± 0.03^abc	0.60 ± 0.01^abc	1.84 ± 0.06^abc	1.75 ± 0.04^abc
F值		276.137	231.063	202.137	183.762	153.661	241.128
P值		＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001	＜ 0.001

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